Մելֆալան
| Մելֆալան | |
|---|---|
 | |
| Տեսակ | քիմիական երևույթի տեսակ |
| Զանգված | 5,0E−25 kg[1] |
| Քիմիական բանաձև | C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂[1] |
Մելֆալան, քիմիաթերապիայի դեղամիջոց է, որը վաճառվում է մասնավորապես, Alkeran ապրանքանիշի ներքո, որն օգտագործվում է բազմակի միելոմայի, լիմֆոմայի, լիմֆոբլաստային և միելոբլաստային լեյկեմիաների, մանկական նեյրոբլաստոմայի, ձվարանների քաղցկեղի, կրծքագեղձի ադենոկարցինոմայի և ուվեալ մելանոմայի բուժման համար[2][3][4][5]։ Այն ընդունվում է բերանացի կամ ներերակային ներարկման միջոցով[5]։
Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունները ներառում են սրտխառնոց և ոսկրածուծի ճնշում[5]։ Ավելի ծանր կողմնակի ազդեցությունների մեջ կարող են մտնել անաֆիլաքսիա և այլ քաղցկեղների զարգացում[5]։ Հղիության ընթացքում oգտագործումը կարող է վնասել պտղին[6]։ Մելֆալանը պատկանում է ազոտային մուստարդային ալկիլացնող նյութերի դասին[5] և գործում է՝ խանգարելով ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի սինթեզին[5]։
Մելֆալանը հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում բժշկական օգտագործման համար 1964 թվականին[5]: Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում[7]: Այն հասանելի է որպես համընդհանուր դեղամիջոց[8]:
Բժշկական օգտագործումներ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Եվրոպական միությունում մելֆալանը ցուցված է հետևյալ հիվանդությունների բուժման համար՝ բազմակի միելոմա, չարորակ լիմֆոմաներ (Հոջկինի և ոչ Հոջկինի լիմֆոմա), սուր լիմֆոբլաստային և միելոբլաստային լեյկոզներ, մանկական նեյրոբլաստոմա, ձվարանների քաղցկեղ և կաթնագեղձի ադենոկարցինոմա[4]։
ԱՄՆ-ում մելֆալանը կիրառվում է որպես բարձր դոզայով կոնդիցիոնացնող (conditioning) բուժում՝ մինչև հեմատոպոետիկ նախորդ բջիջների (ցողունային բջիջների) փոխպատվաստումը բազմակի միելոմայով հիվանդ անձանց մոտ[3][9]։ Եվրոպական միությունում այն ցուցված է՝ այլ ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցների հետ համակցված, որպես նվազեցված ինտենսիվության կոնդիցիոնացնող բուժում՝ մինչև ալոգեն հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը մեծահասակների չարորակ հեմատոլոգիական հիվանդությունների դեպքում[4]։
2023 թվականի օգոստոսին ԱՄՆ սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է մելֆալանը որպես լյարդի ուղղորդված բուժում ուվեալ մելանոմա ունեցող մեծահասակների համար, որոնք ունեն լյարդի 50%-ից պակաս ախտահարող լյարդային մետաստազներ եւ ոչ մի արտահեպատիկ հիվանդություն, կամ երբ արտալյարդային հիվանդությունը սահմանափակվում է ոսկրերով, ավշային հանգույցներով, ենթամաշկային հյուսվածքներով կամ թոքերով և ենթակա է վիրաբուժական հեռացման կամ ճառագայթային բուժման[10][11]։
Կողմնակի ազդեցություններ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են[5].
- Սրտխառնոց
- Ոսկրածուծի ֆունկցիայի արգելակում, ներառյալ
- Լեյկոցիտների քանակի նվազում, ինչը հանգեցնում է վարակի մեծ ռիսկի
- Թրոմբոցիտների քանակի նվազում, ինչը հանգեցնում է արյունահոսության մեծ ռիսկի
Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունները ներառում են՝
- Ծանր ալերգիկ ռեակցիաներ[5]
- Թոքային ֆիբրոզ, ներառյալ մահվան դեպքերը (սովորաբար միայն երկարատև օգտագործման դեպքում)
- Մազաթափություն
- Ինտերստիցիալ պնևմոնիտ
- Ցան
- Քոր
- Ոսկրածուծի անդառնալի անբավարարություն՝ մելֆալանի ժամանակին չդադարեցման հետևանքով
- Սրտի կանգ
Դեղագիտություն
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Ֆարմակոկինետիկա
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Մելֆալանը քաղցկեղային բջիջների մեջ տեղափոխվում է L-լեյցինային տիպի փոխադրիչների միջոցով(LAT1 և LAT2)[12]։
Մելֆալանի մետաբոլիտները՝ մոնոհիդրօքսիմելֆալանը և դիհիդրօքսիմելֆալանը, ֆարմակոլոգիական առումով չեզոք են։ Դրանք առաջանում են քլորի ատոմի փոխարինման արդյունքում հիդրօքսիլ խմբով (–OH)[13]։
Գործողության մեխանիզմ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Մելֆալանի ալկիլացման մեխանիզմը բնորոշ է ազոտային մուստարդների բոլոր ներկայացուցիչներին և ընթանում է ազիրիդինիումի կատիոնի առաջացման միջոցով։ Այս բարձր ռեակտիվ միջանկյալ միացությունը փոխազդում է նուկլեոտիդային հիմքերի ազոտի ատոմների հետ՝ առաջացնելով դրական լիցքավորված հավելումներ[14]։
Մելֆալանը քիմիապես փոփոխում է ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդները ալկիլացման միջոցով՝ հիմնականում թիրախավորելով գուանինը՝ N7 դիրքում՝ ԴՆԹ-ի գլխավոր շղթայի ներսում, և ավելի քիչ՝ ադենինը՝ N3 դիրքում՝ փոքրիկ շղթայի ներսում։
Գուանինի ալկիլացումը մելֆալանի բուժական գործունեության հիմքում ընկած դեղաբանական նշանակալի հիմնական գործընթացն է, որը հայտնի է որպես գուանինի ալկիլացում: Այս ռեակցիան առաջացնում է խաչաձև կապեր կամ ԴՆԹ–ի կոմպլեմենտար շղթաների միջև, կամ նույն շղթայի ներսում, սովորաբար Գուանին-Գուանին կամ Ադենին-Ադենին զույգերի մասնակցությամբ: Այսպիսի խաչաձև կապերը խանգարում են ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի սինթեզին, որոնք անհրաժեշտ են բջիջների գոյատևման համար, և արդյունքում առաջացնում են ցիտոտոքսիկություն ինչպես բաժանվող, այնպես էլ չբաժանվող ուռուցքային բջիջներում[13]։
Սինթեզ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
4-Նիտրո-լ-ֆենիլալանինը (1) ֆտալ անհիդրիդով տաքացնելիս վերածվել է ֆտալիմիդի, որն այնուհետև վերածվել է էթիլային եթերի (2): Կատալիտիկ ջրածնությամբ ստացվել է համապատասխան անիլինային միջանկյալը։ Ջերմային ազդեցությամբ թթվային միջավայրում օքսիրանի հետ, ապա Ֆոսֆորիլքլորիդով մշակելով ստացվում է բիսկլորիդը, և պաշտպանիչ խմբերի հեռացման միջոցով հիդրոքլորաթթվով ստացվում է վերջնական արտադրանքը՝ մելֆալանը (3):
Հասարակություն և մշակույթ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Իրավական կարգավիճակ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]2020 թվականի սեպտեմբերի 17-ին Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության Մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն դրական կարծիք է ընդունել՝ առաջարկելով տրամադրել մելֆալանի շուկայահանման թույլտվություն[18]։ Այս դեղամիջոցի դիմորդ համապատասխան պատասխանատու ընկերությունը Adienne S.r.l. S.U.[18]-ն է։ Մելֆալանը Եվրոպական միությունում բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 2020 թվականի նոյեմբերին[4]։
Ծանոթագրություններ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]- 1 2 melphalan
- ↑ «Alkeran- melphalan tablet, film coated». DailyMed. 2019 թ․ նոյեմբերի 18. Վերցված է 2022 թ․ ապրիլի 23-ին.
- 1 2 «Evomela- melphalan injection, powder, lyophilized, for solution». DailyMed. 2021 թ․ դեկտեմբերի 31. Վերցված է 2022 թ․ ապրիլի 23-ին.
- 1 2 3 4 «Phelinun EPAR». European Medicines Agency (EMA). 15 Սեպտեմբեր 2020. Վերցված է 2022 թ․ ապրիլի 23-ին. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 «Melphalan Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Վերցված է 2019 թ․ հոկտեմբերի 9-ին.
- ↑ «Melphalan Use During Pregnancy». Drugs.com. Վերցված է 2019 թ․ հոկտեմբերի 9-ին.
- ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ British national formulary : BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. էջեր 873–874. ISBN 978-0-85711-338-2.
- ↑ «Evomela (Captisol-enabled melphalan HCl) for Injection». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2016 թ․ նոյեմբերի 30. Վերցված է 2023 թ․ սեպտեմբերի 7-ին.(չաշխատող հղում)
- ↑ «Oncology (Cancer) / Hematologic Malignancies Approval Notifications». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2023 թ․ օգոստոսի 14. Վերցված է 2023 թ․ սեպտեմբերի 7-ին.(չաշխատող հղում)
This article incorporates text from this source, which is in the public domain. - ↑ «Delcath Systems, Inc. Announces FDA Approval of Hepzato Kit for the Treatment of Adult Patients with Unresectable Hepatic-Dominant Metastatic Uveal Melanoma» (Press release). Delcath Systems. 2023 թ․ օգոստոսի 14. Վերցված է 2023 թ․ սեպտեմբերի 7-ին – via PR Newswire.
- ↑ Diethelm-Varela B, Ai Y, Liang D, Xue F (2019-06-20). «Nitrogen Mustards as Anticancer Chemotherapies: Historic Perspective, Current Developments and Future Trends». Current Topics in Medicinal Chemistry. 19 (9): 691–712. doi:10.2174/1568026619666190401100519. PMID 30931858.
- 1 2 «Melphalan». National Cancer Institute. Վերցված է 2014 թ․ օգոստոսի 4-ին.
- 1 2 Molphy Z, Montagner D, Bhat SS, Slator C, Long C, Erxleben A, Kellett A (2018 թ․ նոյեմբեր). «A phosphate-targeted dinuclear Cu(II) complex combining major groove binding and oxidative DNA cleavage». Nucleic Acids Research. 46 (19): 9918–9931. doi:10.1093/nar/gky806. PMC 6212767. PMID 30239938.
- ↑ Bergel F, Stock JA (1954). «Cyto-active amino-acid and peptide derivatives. Part I. Substituted phenylalanines». Journal of the Chemical Society (Resumed): 2409. doi:10.1039/JR9540002409.
- ↑ Bergel F, Burnop VC, Stock JA (1955). «Cyto-active amino-acids and peptides. Part II. Resolution of para-substituted phenylalanines and synthesis of p-di-(2-chloroethyl)amino-DL-phenyl[?-14C]alanine». Journal of the Chemical Society (Resumed): 1223–1230. doi:10.1039/JR9550001223.
- ↑ Larionov LF, Shkodinskaja EN, Troosheikina VI, Khokhlov AS, Vasina OS, Novikova MA (1955 թ․ հուլիս). «Studies on the anti-tumour activity of p-di-(2-chloroethyl) aminophenylalanine (sarcolysine)». Lancet. 269 (6882): 169–171. doi:10.1016/S0140-6736(55)92736-7. PMID 13243678.
- 1 2 «Phelinun: Pending EC decision». European Medicines Agency (EMA). 2020 թ․ սեպտեմբերի 18. Արխիվացված է օրիգինալից 2020 թ․ սեպտեմբերի 23-ին. Վերցված է 2020 թ․ սեպտեմբերի 21-ին. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
