Մասնակից:Khvahe1997/Ավազարկղ 2

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Khvahe1997/Ավազարկղ 2


Ցիկլոֆոսֆամիդ (ՑՖ), հայտնի է նաև ցիկլոֆոսֆան անվանումով [1], դեղամիջոց, որն օգտագործվում է որպես քիմիաթերապևտիկ դեղ և ճնշում է իմունային համակարգը[2]։ Որպես քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոց կիրառվում է լիմֆոմայի, բազմակի միելոմայի, լեյկեմիայի, ձվարանի քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքի մանր բջջային քաղցկեղի, նեյրոբլաստոմայի և սարկոմայի բուժման մեջ[2]։ Որպես իմունաճնշիչ դեղամիջոց կիրառվում է նեֆրոտիկ համախտանիշի, Վեգեների գրանուլոմատոզի ժամանակ, օրգանի փոխպատվաստումից հետո և այլն[2][3]։ Կիրառվում է ներքին ընդունման կամ ներերակային ներարկման ճանապարհով[2]։

Հիվանդների մեծ մասի մոտ դիտվում են կողմնակի երևույթներ[2]։ Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն էն լեյկոցիտների ցածր քանակը, ախորժակի կորուստը, փսխումը, մազաթափությունը և միզապարկից արյունահոսությունը[2]։ Այլ ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից են հետագայում քաղցկեղի առաջացման ռիսկի բարձրացումը, անպտղությունը, ալերգիկ ռեակցիաները և թոքի ֆիբրոզը[2]։ Ցիկլոֆոսֆամիդը ալկիլացնող միջոց է և ազոտային իպրիտի խմբի դեղամիջոց[2]։ Ընդունվում է, որ այն խանգարում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և ՌՆԹ-ի սինթեզի գործընթացները[2]։

ԱՄՆ-ում ցիկլոֆոսֆամիդը բժշկական կիրառման համար ընդունվել է 1959թ․-ին[2]։ Այն ներառված է Առողջապահական համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցուցակում, որոնք առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղերն են համարվում[4]։ Զարգացող երկրներում դեղամիջոցի 1գրամի արժեքը մոտ 3․65-14․30 ԱՄՆ $ է[5]։ Միացյալ Թագավորությունում NHS-ի համար դեղամիջոցի նույն դեղաչափն արժե մոտ 17․06 ֆունտ[6]։ ԱՄՆ-ում դեղամիջոցի ներքին ընդունման դեղաչափի ամսական արժեքը կազմում է մոտ 19.56 $[7]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է տարբեր քաղցկեղների և աուտոիմուն հիվանդությունների համար։ Այն կիրառվում է հիվանդության ընթացքի արագ կարգավորման համար։ Իր տոքսիկության դեպքում, հնարավորինս արագ այն փոխարինվում է ավելի քիչ տոքսիկ դեղերով։ Երիկամային ֆունկցիայի հսկման, դեղով միջնորդված միզապարկային բարդությունների կանխարգելման և ոսկրածուծի վրա տոքսիկության հայտնաբերման համար անհրաժեշտ է պարբերաբար և հաճախակի կատարել լաբորատոր հետազոտություններ։

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդ ներերակային ներմուծման համար

Ցիկլոֆոսֆամիդը լիմֆոմաների, գլխուղեղի որոշ քաղցկեղների, նեյրոբլաստոմայի, լեյկեմիայի և որոշ սոլիդ ուռուցքների բուժման ժամանակ հիմնականում կիրառվում է այլ քիմիաթերապևտիկ դեղերի հետ[8]։

Աուտոիմուն հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդն իջոցնում է իմուն համակարգի պատասխանը և, չնայած իր տոքսիկությունը սահմանափակում է որոշ ծանր հիվանդների դեպքում դեղամիջոցի նշանակումը, այն համարվում է բուժման կարևոր բաղադրիչ կյանքին վտանգ սպառնացող աուտոիմուն հիվանդությունների պարագայում, երբ հիվանդությունը հսկող հակառևմատիկ դեղամիջոցներն անարդյունավետ են։ Օրինակ՝ համակարգային կարմիր գայլախտի ծանր գայլախտային երիկամաբորբը կարող է պատասխանել ցիկլոֆոսֆամիդի պուլս թերապիային։ Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է նաև մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության[9], ծանր ռևմատոիդ արթրիտի, Վեգեների գրանուլոմատոզի, Գուդպասչերի համախտանիշի և ցրված սկլերոզի բուժման համար[8][10]։

Իր պոտենցիալ կողմնակի երևույթների պատճառով վերջինս կիրառվում է բուժման սկզբնական փուլերում և հետո փոխարինվում այլ դեղերով, ինչպես օրինակ՝ միկոֆենոլատով, MMF-ով կամ ACA-ով[11]։

AL ամիլոիդոզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը թալիդոմիդի կամ լենալիդոմիդի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված կիրառվում են AL ամիլոիդոզի բուժման մեջ՝ ունենալով ապացուցված արդյունավետություն որպես չպիտակավորված բուժում։ Այն կարող է լինել այլընտրանքային միջոց մելֆալանով ավանդական բուժման փոխարեն այն հիվանդների համար, ովքեր չեն կարող ստանալ սեփական ցողունային բջիջներով փոխպատվաստում[12][8]։

Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդությւնը (ՏԸՏՀ) մեծ խոչընդոտ է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստման համար, քանի որ դոնորական T բջիջները առաջացնում են իմուն ռեակցիա տիրոջ օրգանիզմի դեմ։ ՏԸՏՀ-ից կարելի է խուսափել հեռացնելով դոնորական T բջիջները տրանսպլանտատի հյուսվածքից[13]։ Բարձր դեղաչափով ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը նվազեցնում է ՏԸՏՀ-ի առաջացման հավանականությունը կիսահամապատասխան կամ հապլոիդենտիկ դոնորի արյունածին ցողունային բջիջների փոխպատվաստման ժամանակ, նույնիսկ արդեն արված «նախապատրաստումից» հետո[14][15]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, ցիկլոֆոսֆամիդը նույնպես ոնի տերատոգեն ազդեցություն և հակացուցված է հղի կանանց (հղիության կատեգորիա D), բացառությամբ մոր կյանքին վտանգ սպառնացող իրավիճակներում։ Այլ հարաբերական հակացուցումներից են ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը կաթնատվության, ակտիվ վարակի, նեյտրոպենիայի և միզապարկի վրա տոքսիկ ազդեցության ժամանակ[8]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը հղիության D կատեգորիայի դեղամիջոց է և առաջացնում է բնածին արատներ։ Քաղցկեղի կամ գայլախտի բուժման համար հղիության առաջին եռամսյակում վերջինիս օգտագործումը բերում է այնպիսի ախտահարումների, որոնք հայտնի են «ցիկլոֆոսֆամիդային էմբրիոպաթիաներ» անվանմամբ, ներառյալ աճի սահմանափակումը, ականջի և դեմքի անոմալիաները, մատների բացակայությունը և թերզարգացած վերջույթները[16]։

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Adverse drug reactions from cyclophosphamide are related to the cumulative medication dose and include chemotherapy-induced nausea and vomiting,[17] bone marrow suppression,[18] stomach ache, hemorrhagic cystitis, diarrhea, darkening of the skin/nails, alopecia (hair loss) or thinning of hair, changes in color and texture of the hair and lethargy. Other side effects may include easy bruising/bleeding, joint pain, mouth sores, slow-healing existing wounds, unusual decrease in the amount of urine or unusual tiredness or weakness.[փա՞ստ] Potential side effects also include leukopenia, infection, bladder toxicity, and cancer.[19]

Pulmonary injury appears rare,[20] but can present with two clinical patterns: an early, acute pneumonitis and a chronic, progressive fibrosis.[21] Cardiotoxicity is a major problem with people treated with higher dose regimens.[22]

High-dose intravenous cyclophosphamide can cause the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) and a potentially fatal hyponatremia when compounded by intravenous fluids administered to prevent drug-induced cystitis.[23] While SIADH has been described primarily with higher doses of cyclophosphamide, it can also occur with the lower doses used in the management of inflammatory disorders.[24]

Միզապարկի արյունահոսություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Acrolein is toxic to the bladder epithelium and can lead to hemorrhagic cystitis, which is associated with microscopic or gross hematuria and occasionally dysuria.[25] Risks of hemorrhagic cystitis can be minimized with adequate fluid intake, avoidance of nighttime dosage and mesna (sodium 2-mercaptoethane sulfonate), a sulfhydryl donor which binds and detoxifies acrolein.[26] Intermittent dosing of cyclophosphamide decreases cumulative drug dose, reduces bladder exposure to acrolein and has equal efficacy to daily treatment in the management of lupus nephritis.[27]

Վարակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Neutropenia or lymphopenia arising secondary to cyclophosphamide usage can predispose people to a variety of bacterial, fungal and opportunistic infections.[28] No published guidelines cover PJP prophylaxis for people with rheumatological diseases receiving immunosuppressive drugs, but some advocate its use when receiving high-dose medication.[29][30]

Անպտղություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Cyclophosphamide has been found to significantly increase the risk of premature menopause in females and of infertility in males and females, the likelihood of which increases with cumulative drug dose and increasing patient age. Such infertility is usually temporary, but can be permanent.[31] The use of leuprorelin in women of reproductive age before administration of intermittently dosed cyclophosphamide may diminish the risks of premature menopause and infertility.[32]

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Cyclophosphamide is carcinogenic and may increase the risk of developing lymphomas, leukemia, skin cancer, transitional cell carcinoma of the bladder or other malignancies.[33] Myeloproliferative neoplasms, including acute leukemia, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma, occurred in 5 of 119 rheumatoid arthritis patients within the first decade after receiving cyclophosphamide, compared with one case of chronic lymphocytic leukemia in 119 rheumatoid arthritis patients with no history.[34] Secondary acute myeloid leukemia (therapy-related AML, or "t-AML") is thought to occur either by cyclophosphamide-inducing mutations or selecting for a high-risk myeloid clone.[35]

This risk may be dependent on dose and other factors, including the condition, other agents or treatment modalities (including radiotherapy), treatment length and intensity. For some regimens, it is rare. For instance, CMF-therapy for breast cancer (where the cumulative dose is typically less than 20 grams of cyclophosphamide) carries an AML risk of less than 1/2000, with some studies finding no increased risk compared to background. Other treatment regimens involving higher doses may carry risks of 1–2% or higher. Cyclophosphamide-induced AML, when it happens, typically presents some years after treatment, with incidence peaking around 3–9 years. After nine years, the risk falls to background. When AML occurs, it is often preceded by a myelodysplastic syndrome phase, before developing into overt acute leukemia. Cyclophosphamide-induced leukemia will often involve complex cytogenetics, which carries a worse prognosis than de novo AML.[փա՞ստ]

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Oral cyclophosphamide is rapidly absorbed and then converted by mixed-function oxidase enzymes (cytochrome P450 system) in the liver to active metabolites.[36][37] The main active metabolite is 4-hydroxycyclophosphamide, which exists in equilibrium with its tautomer, aldophosphamide. Most of the aldophosphamide is then oxidised by the enzyme aldehyde dehydrogenase (ALDH) to make carboxycyclophosphamide. A small proportion of aldophosphamide freely diffuses into cells, where it is decomposed into two compounds, phosphoramide mustard and acrolein.[38] The active metabolites of cyclophosphamide are highly protein bound and distributed to all tissues, are assumed to cross the placenta and are known to be present in breast milk.[39]

It is specifically in the oxazaphosphorine group of medications.[40]

Cyclophosphamide metabolites are primarily excreted in the urine unchanged, and drug dosing should be appropriately adjusted in the setting of renal dysfunction.[41] Drugs altering hepatic microsomal enzyme activity (e.g., alcohol, barbiturates, rifampicin, or phenytoin) may result in accelerated metabolism of cyclophosphamide into its active metabolites, increasing both pharmacologic and toxic effects of the drug; alternatively, drugs that inhibit hepatic microsomal enzymes (e.g. corticosteroids, tricyclic antidepressants, or allopurinol) result in slower conversion of cyclophosphamide into its metabolites and consequently reduced therapeutic and toxic effects.[42]

Cyclophosphamide reduces plasma pseudocholinesterase activity and may result in prolonged neuromuscular blockade when administered concurrently with succinylcholine.[43][44] Tricyclic antidepressants and other anticholinergic agents can result in delayed bladder emptying and prolonged bladder exposure to acrolein.[փա՞ստ]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The main effect of cyclophosphamide is due to its metabolite phosphoramide mustard. This metabolite is only formed in cells that have low levels of ALDH. Phosphoramide mustard forms DNA crosslinks both between and within DNA strands at guanine N-7 positions (known as interstrand and intrastrand crosslinkages, respectively). This is irreversible and leads to cell apoptosis.[45]

Cyclophosphamide has relatively little typical chemotherapy toxicity as ALDHs are present in relatively large concentrations in bone marrow stem cells, liver and intestinal epithelium. ALDHs protect these actively proliferating tissues against toxic effects of phosphoramide mustard and acrolein by converting aldophosphamide to carboxycyclophosphamide that does not give rise to the toxic metabolites phosphoramide mustard and acrolein. This is because carboxycyclophosphamide cannot undergo β-elimination (the carboxylate acts as an electron-donating group, forbidding the transformation), preventing nitrogen mustard activation and subsequent alkylation.[25][46][47]

Cyclophosphamide induces beneficial immunomodulatory effects in adaptive immunotherapy. Suggested mechanisms include:[48]

  1. Elimination of T regulatory cells (CD4+CD25+ T cells) in naive and tumor-bearing hosts
  2. Induction of T cell growth factors, such as type I IFNs, and/or
  3. Enhanced grafting of adoptively transferred, tumor-reactive effector T cells by the creation of an immunologic space niche.

Thus, cyclophosphamide preconditioning of recipient hosts (for donor T cells) has been used to enhance immunity in naïve hosts, and to enhance adoptive T cell immunotherapy regimens, as well as active vaccination strategies, inducing objective antitumor immunity.

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես նշել է Օ․ Մ․ Կոլվինը իր ցիկլոֆոսֆամիդի հայտնաբերման և դրա կլինիկական կիրառմանը վերաբերող հետազոտությունում,

Ֆոսֆորամիդային իպրիտը՝ ցիկլոֆոսֆամիդի հիմնական տոքսիկ արգասիքներից մեկը, սինթեզվել և նկարագրվել է Ֆրիդմանի և Սելիգմանի կողմից 1954թ․-ին[49] … Հայտնի է, որ ֆոսֆատային խումբը միանալով ազոտի ատոմին կարող է ինակտիվացնել ազոտային իպրիտի մոլեկուլը, սակայն ֆոսֆատային կապը պետք է հեռացվի ստամոքսի քաղցկեղների և այլ ուռուցքների պարագայում, որոնք ունեն բարձր ֆոսֆամիդազային ակտիվություն։ Այնուամենայնիվ, հետազոտություններից պարզվել է, որը ցիկլոֆոսֆամիդի կլինիկական արդյունավետության դեպքում, ֆոսֆորամիդային իպրիտը ցիտոտոքսիկ է in vitro, և ունի ցածր թերապևտիկ ինդեքս in vivo[50]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը և ազոտային իպրիտի ածանցյալ, ալկիլացնող միջոց իֆոսֆամիդը ստեղծվել են Նորբերտ Բրոքի և ԱՍՏԱ-ի (այժմ՝ Բաքստեր Ուռուցքաբանություն) կողմից։ Բրոքը և իր թիմը սինթեզել և հետազոտել են ավելի քան 1000 օքսազաֆոսֆորինային բաղադրիչներ[51]։ Նրանք ձևափոխել են հիմնական ազոտային իպրիտի մոլեկուլը ոչ տոքսիկ «փոխադրիչ» ձևի։ Այս փոխադրիչ ձևը նախադեղ էր, որն ակտիվ փոխադրվում էր ուռուցքային բջջի մեջ։ Արդեն բջջի ներսում, նախադեղը ֆերմենտների ազդեցությամբ վերածվում է ակտիվ, տոքսիկ ձևի։ Առաջին կլինիկական հետազոտությունները տպագրվել են 1950-ականների վերջերին[52][53][54]։ 1959թ․-ին այն համարվեց 8-րդ հակաքաղցկեղային ցիտոտոքսիկ միջոցը, որը հաստատվեց Սննդի և դեղերի վերահսկողության վարչության կողմից[25]։

Կազմակերպություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՊ հապավումը հայտնի է բոլորին, չնայած բժշկական պրակտիկայում դեղամիջոցների անվանումների հապավումներն այնքան էլ չեն խրախուսվում[55]։

Հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իմուն համակարգի վրա վերջինիս ազդեցության պատճառով այն կիրառվում է կենդանիների հետազոտություններում։ Կրծողներին դեղամիջոցը ներարկվում է ներորովայնային՝ կամ մեկ դեղաչափ150մգ/կգ-ով կամ երկու դեղաչափ (150 և 100 մգ/կգ) բաժանված երկու օրվա մեջ[56]։ Այս եղանակը կարող է կիրառվել հետևյալ դեպքերում․

  • EPA-ը կարող է անհանգստացած լինել հետազոտվող որևէ մանրէի մարդու վրա ունեցած պոտենցիալ ախտաբանական ազդեցությամբ։ Այսպիսի մանրէների թեստավորման համար նրանց անհրաժեշտ է իմունաճնշված առնետներ[57]։
  • Ցիկլոֆոսֆամիդը օգտագործվում է որպես դրական հսկիչ խումբ նոր դեղամիջոցի իմուն պատասխանը ստուգող հետազոտություններում[58]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «NCI Drug Dictionary»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված օրիգինալից 25 April 2015-ին։ Վերցված է 20 December 2016 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 «Cyclophosphamide»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2 January 2017-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  3. «Updates in ANCA-associated vasculitis»։ European Journal of Rheumatology 3 (3): 122–133։ September 2016։ PMC 5058451 ։ PMID 27733943։ doi:10.5152/eurjrheum.2015.0043 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. «Cyclophosphamide»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված օրիգինալից 10 May 2017-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 580։ ISBN 9780857111562 
  7. «NADAC as of 2016-12-07 | Data.Medicaid.gov»։ Centers for Medicare and Medicaid Services։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 20 December 2016 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Brayfield, A, ed. (9 January 2017)։ «Cyclophosphamide: Martindale: The Complete Drug Reference»։ MedicinesComplete։ London, UK: Pharmaceutical Press։ Վերցված է 12 August 2017 
  9. Brenner and Rector's The Kidney: Volume 8
  10. Goodpasture Syndrome (Anti-glomerular Basement Membrane Antibody Disease)։ Treasure Island, USA: StatPearls Publishing։ January 2018։ PMID 29083697 
  11. «Research and therapeutics-traditional and emerging therapies in systemic lupus erythematosus»։ Rheumatology 56 (suppl_1): i100–i113։ April 2017։ PMC 5850311 ։ PMID 28375452։ doi:10.1093/rheumatology/kew417 
  12. «Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment»։ American Journal of Hematology 89 (12): 1132–40։ December 2014։ PMID 25407896։ doi:10.1002/ajh.23828 
  13. «The evolution of T-cell depletion in haploidentical stem-cell transplantation»։ British Journal of Haematology 172 (5): 667–84։ March 2016։ PMID 26684279։ doi:10.1111/bjh.13868 
  14. «HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide»։ Bone Marrow Transplantation։ 50 Suppl 2: S31–6։ June 2015։ PMC 4634886։ PMID 26039204։ doi:10.1038/bmt.2015.92 
  15. «Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide»։ Seminars in Hematology 53 (2): 90–7։ April 2016։ PMC 4806368։ PMID 27000732։ doi:10.1053/j.seminhematol.2016.01.005 
  16. «Apparent cyclophosphamide (cytoxan) embryopathy: a distinct phenotype?»։ American Journal of Medical Genetics 86 (3): 237–41։ September 1999։ PMID 10482872։ doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V 
  17. «Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis»։ The Journal of Rheumatology 18 (2): 188–94։ February 1991։ PMID 1673721 
  18. «The problem of permanent bone marrow damage after cytotoxic drug treatment»։ Oncology 41 (3): 180–4։ 1984։ PMID 6374556։ doi:10.1159/000225819 
  19. «Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis»։ BMC Medicine 14 (1): 137։ September 2016։ PMC 5022202 ։ PMID 27623861։ doi:10.1186/s12916-016-0673-8 
  20. «Pulmonary effects of cytotoxic agents other than bleomycin»։ Clinics in Chest Medicine 11 (1): 31–54։ March 1990։ PMID 1691069 
  21. «Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 154 (6 Pt 1): 1851–6։ December 1996։ PMID 8970380։ doi:10.1164/ajrccm.154.6.8970380 
  22. «Cardiotoxicity of cancer therapy»։ Journal of Clinical Oncology 23 (30): 7685–96։ October 2005։ PMID 16234530։ doi:10.1200/JCO.2005.08.789 
  23. «Water intoxication following moderate-dose intravenous cyclophosphamide»։ Archives of Internal Medicine 145 (3): 548–9։ March 1985։ PMID 3977522։ doi:10.1001/archinte.145.3.548 
  24. «Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus»։ Lupus 12 (8): 636–9։ 2003։ PMID 12945725։ doi:10.1191/0961203303lu421cr 
  25. 25,0 25,1 25,2 «Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary»։ Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (11): 638–47։ November 2009։ PMID 19786984։ doi:10.1038/nrclinonc.2009.146 
  26. «Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review»։ Arthritis and Rheumatism 62 (1): 9–21։ January 2010։ PMID 20039416։ doi:10.1002/art.25061 
  27. «Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis»։ Lancet 340 (8822): 741–5։ September 1992։ PMID 1356175։ doi:10.1016/0140-6736(92)92292-n 
  28. «Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus»։ Arthritis and Rheumatism 39 (9): 1475–82։ September 1996։ PMID 8814058։ doi:10.1002/art.1780390906 
  29. «When is it safe to stop Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis? Insights from three cases complicating autoimmune diseases»։ Arthritis and Rheumatism 59 (7): 1034–9։ July 2008։ PMID 18576286։ doi:10.1002/art.23822 
  30. «Frequency, risk factors and prophylaxis of infection in ANCA-associated vasculitis»։ European Journal of Clinical Investigation (Review) 45 (3): 346–68։ March 2015։ PMID 25627555։ doi:10.1111/eci.12410 
  31. «NIH conference. Lupus nephritis»։ Annals of Internal Medicine 106 (1): 79–94։ January 1987։ PMID 3789582։ doi:10.7326/0003-4819-106-1-79 
  32. «Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin»։ Clinical Pharmacokinetics 41 (7): 485–504։ 2002։ PMID 12083977։ doi:10.2165/00003088-200241070-00003 
  33. «Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis»։ Archives of Internal Medicine 168 (4): 378–81։ February 2008։ PMID 18299492։ doi:10.1001/archinternmed.2007.107 
  34. «Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study»։ Arthritis and Rheumatism 38 (8): 1120–7։ August 1995։ PMID 7639809։ doi:10.1002/art.1780380815 
  35. «Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia»։ Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2007: 453–9։ 2007։ PMID 18024664։ doi:10.1182/asheducation-2007.1.453 
  36. «Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat»։ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 174 (2): 206–10։ August 1970։ PMID 4393764 
  37. «Prodrugs--from serendipity to rational design»։ Pharmacological Reviews 63 (3): 750–71։ September 2011։ PMID 21737530։ doi:10.1124/pr.110.003459 
  38. «Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines»։ Clinical Pharmacokinetics 38 (4): 291–304։ April 2000։ PMID 10803453։ doi:10.2165/00003088-200038040-00001 
  39. «Cyclophosphamide in human milk»։ Lancet 1 (7705): 912։ May 1971։ PMID 4102054։ doi:10.1016/s0140-6736(71)92474-3 
  40. Giraud, B (2010), «Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs», Expert Opin Drug Metab Toxicol 6 (8): 919–938, doi:10.1517/17425255.2010.487861, PMID 20446865. 
  41. «Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency»։ Kidney International 61 (4): 1495–501։ April 2002։ PMID 11918757։ doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x 
  42. «Importance of pharmacokinetic studies on cyclophosphamide (NSC-26271) in understanding its cytotoxic effect»։ Cancer Treatment Reports 60 (4): 395–401։ April 1976։ PMID 1277213 
  43. «Acquired pseudocholinesterase deficiency after high-dose cyclophosphamide»։ Bone Marrow Transplantation 24 (12): 1367–8։ December 1999։ PMID 10627651։ doi:10.1038/sj.bmt.1702097 
  44. «[Prolonged neuromuscular block induced by mivacurium in a patient treated with cyclophosphamide]» [Prolonged neuromuscular block induced by mivacurium in a patient treated with cyclophosphamide]։ Annales Francaises d'Anesthesie et de Reanimation (French) 14 (6): 508–10։ 1995։ PMID 8745976։ doi:10.1016/S0750-7658(05)80493-9։ INIST:2947795 
  45. «Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies»։ Blood Reviews 6 (3): 163–73։ September 1992։ PMID 1422285։ doi:10.1016/0268-960X(92)90028-O 
  46. «Aldehyde dehydrogenase activity as the basis for the relative insensitivity of murine pluripotent hematopoietic stem cells to oxazaphosphorines»։ Biochemical Pharmacology 34 (19): 3465–71։ October 1985։ PMID 2996550։ doi:10.1016/0006-2952(85)90719-1 
  47. «Cyclophosphamide (NSC-26271)-related phosphoramide mustards- recent advances and historical perspective»։ Cancer Treatment Reports 60 (4): 337–46։ April 1976։ PMID 1277209 
  48. «Immunomodulatory effects of cyclophosphamide and implementations for vaccine design»։ Seminars in Immunopathology 33 (4): 369–83։ July 2011։ PMID 21611872։ doi:10.1007/s00281-011-0245-0 
  49. Friedman OM, Seligman AM (1954)։ «Preparation of N-Phosphorylated Derivatives of Bis-β-chloroethylamine1a»։ Journal of the American Chemical Society 76 (3): 655–8։ doi:10.1021/ja01632a006 
  50. «An overview of cyclophosphamide development and clinical applications»։ Current Pharmaceutical Design 5 (8): 555–60։ August 1999։ PMID 10469891 
  51. «The history of the oxazaphosphorine cytostatics»։ Cancer 78 (3): 542–7։ August 1996։ PMID 8697402։ doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960801)78:3<542::AID-CNCR23>3.0.CO;2-Y 
  52. Wilmanns Hilmar (1958)։ Chemotherapie maligner Tumoren [Chemotherapy of malignant tumors]։ Asta-Forschung und Therapie (German)։ OCLC 73296245 [Հղում աղբյուրներին]
  53. «Klinische und experimentelle Erfahrungen mit zyk lischen und nichtzyklischen Phosphamidestern des N-Losl in der Chemotherapie von Tumoren» [Clinical and experimental experiences with metallic cyclical and non-cyclical Phosphamidestern the N-losl in the chemotherapy of tumors]։ Strahlentherapie (German) 41: 361–7։ 1959 
  54. «Oxazaphosphorine cytostatics: past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture»։ Cancer Research 49 (1): 1–7։ January 1989։ PMID 2491747 
  55. Institute for Safe Medication Practices, ISMP's List of Error-Prone Abbreviations, Symbols, and Dose Designations, http://www.ismp.org/tools/errorproneabbreviations.pdf. 
  56. «Neutropenia induced in outbred mice by a simplified low-dose cyclophosphamide regimen: characterization and applicability to diverse experimental models of infectious diseases»։ BMC Infectious Diseases (անգլերեն) 6 (1): 55։ March 2006։ PMC 1434751։ PMID 16545113։ doi:10.1186/1471-2334-6-55։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-11-21-ին 
  57. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-06-21-ին։ Վերցված է 2015-07-01 
  58. «Immunosuppressive effect of cyclophosphamide on white blood cells and lymphocyte subpopulations from peripheral blood of Balb/c mice»։ International Immunopharmacology 11 (9): 1293–7։ September 2011։ PMID 21530682։ doi:10.1016/j.intimp.2011.04.011 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]