Մասնակից:Eliza GriFFin Arakelyan/Ավազարկղ1

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search

Ցիստիկ ֆիբրոզ (ՑՖ, Մուկովիսցիդոզ), գենետիկ հիվանդություն, որը գերազանցապես ախտահարում է թոքերը, ինչպես նաև, ենթաստամոքսային գեղձը, լյարդը, երիկամները և աղիքները[1][2]։ Հիվանդության երկարատև առկայության դեպքում առաջանում են հետևյալ խնդիրները՝ դժվարաշնչությունը, հևոցը, պրոդուկտիվ՝ խորխոտ հազը։ Վերջինս առաջանում է հաճախակի կրած թոքաբորբերի հետևանքով[1]։ Այլ նշաններին և ախտանիշներ են պատկանում՝ սինուսիտները, անբավարար փարթամությունը, ճարպոտ կղանքը (ստեատոռեա), վերին և ստորին վերջույթների մատների բարձիկների լայնացումը կամ թմբկափայտիկների տիպի մատների առաջացումը։ Տղանարդկանց մոտ կարող է լինել անպտղություն[1]։ Տարբեր մարդկանց մոտ ախտանիշները և նշանները ունեն դրսևորման տարբեր աստիճաններ[1]։

Ցիստիկ ֆիբրոզը դասվում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ հիվանդությունների շարքին[1]։ Այն առաջամում է, երբ տեղի է ունենում Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող (CFTR/ՑՖՏԿ) սպիտակուցի գենի երկու հատվածների մուտացիա[1]։ Այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն գենի միայն մեկ հատվածի մուտացիա համարվում են կրողներ կամ այլ կերպ ասած առողջ անհատներ[3]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող (ՑՖՏԿ) սպտակուցը մասնակցում է հետևյալի արտադրության մեջ՝ քրտինքի, մարսողական հեղուկների, խորխի[4]։ Երբ լինում է Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող սպիտակուցի աշխատանքի թերացում, արտազատուկները (սեկրետները), որոնք սովորաբար լինում եմ մածուցիկ դառնում են ավելի խիտ[5]։ Այս հիվանդությունը ախտորոշվում է քրտինքի թեստի և գենետիկ թեստավորման շնորհիվ[1]։ Կան երկրներ, որտեղ երեխաները ենթարկվում են հատուկ սկրինինգային թեստերի՝ հիվանդության վաղ հայտնաբերման նպատակով[1]։

Ներկայումս, հիվանդության վերջնական բուժման մեթոդ հայտնաբերված չէ[3]։ Թոքաբորբերը (թոքի հյուսվածքի բորբոքումը բակտերիալ հարուցչով) բուժվում են հակաբակտերիալ դեղորայքով, որոնք հիվանդը կարող է ստանալ ներերակային կամ բերանացի ճանապարհներով։ Որոշ աղբյուրներ նկարագրում են հակաբակտերիալ թերապիայի ինհալացիոն տարբերակը, սակայն այս մեթոդի համար բավարար ապացուցողական տեղեկություններ չկան[1]։ Կան հետազոտություններ, որոնք խորհուրդ են տալիս ազիտրոմիցինի երկարատև օգտագործումը[1]։ Օգտագործվում են նաև ինհալացիոն հիպերտոնիկ սալին և սալբուտամոլ, որոնք որոշակիորեն լավացնում են հիվանդի ինքնազգացողություն[1]։ Երբ թոքի ֆունկցիան ժամանակի ընթացքում վատանում է, քննարկման է դրվում թոքի փոխպատվաստման հարցը[1]։ Կարևորվում է ենթաստամոքսային էնզիմներով փոխարինող թերապիան և ճարպալույծ վիտամինների ներմուծումը բուժմանը, հատկապես փոքրահասակ երեխաների մոտ[1]։ Օդատար ուղիների մաքրման տեխնիկաներից կրծքավանդակի ֆիզիոթերապիան ունի որոշակի կարճատև ամոքիչ ազդեցություն, սակայն գրականության մեջ տվյալներ չկան դրա երկարատև օգտագործման օգտակարության մասին[6]։ Զարգացած երկրներում հիվանդների ապրելիության միջին տարիքը համարվում է 42-50 տարեկանը[7][8]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, մահվան պատճառը 80 տոկոս դեպքերում թոքի հետ կապված խնդիրներն են[1]։

Ցիստիկ ֆիբրոզը ամենահաճախը հանդիպում է Հյուսիսային Եվրոպայի բնակիչների մոտ և այս հիվանդությունը ախտահարում է երեք հազարից մեկ նորածնին[1] ։ Մոտավորապես քսանհինգ մարդկանցից մեկը հիվանդության կրող է[3]։ Այն ավելի հազվադեպ է աֆրիկացիների և ասիացիների մոտ[1]։ Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջին անգամ նկարագրվել է որպես սպեցիֆիկ հիվանդություն Դորատի Անդերսենի կողմից 1938 թվականին[2]։ Հիվանդության անվանումը Ցիստիկ ֆիբրոզ բնութագրում է հիվանդության բուն էությունը՝ ֆիբրոզ և ցիստեր կամ բշտեր, որոնք ձևավորվում են ենթաստամոքսային գեղձում[2][9]։

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առողջական խնդիրներ, որոնք կապված են Ցիստիկ ֆիբրոզի հետ

Ցիստիկ ֆիբրոզի հիմնական նշաններից և ախտանիշներից է աղի համ ունեցող մաշկը[10], անբավարար աճը, անբավարար փարթամությունը՝ անգամ նորմալ սնունդ ընդունելու պայմաններում[11], խիտ, կպչուն խորխի կուտակումը[12], թոքաբորբերով հաճախակի հիվանդանալաը, հազը և դժվարաշնչությունը[13]։ Տղամարդիկ կարող են տառապել անպտղությունից քանի որ առկա է արտատար ծորանների բնածին բացակայություն[14]։ Ախտանիշները և նշանները հիմնականում ի հայտ են գալիս նորածնային և մանկական հասակում։ Այդ նշաններին են պատկանում աղիների անանցանելիությունը մեկոնիալ իլեուսի հետևանքով նորածինների մոտ[15]։ Մարդու էպիթելային բջիջները հիվանդության հետևանքով արտադրում են մուտացիայի փոփոխված սպիտակուցներ, որոնք բերում են ոչ նորմալ խիտ լորձի արտադրմանը[12]։ Երեխաների մոտ վատ աճը ներկայանում է քաշի և հասակի անբավարար ավելացումով ի համեմատություն առողջ երեխաների, և հաճախ դա չի հայտնաբերվում մինչև երեխային անբավարար փարթամության համար հետազոտելը։ Անբավարար փարթամության ավելացման խնդիրների առաջացման պատճառները տարբեր են և տարագործառույթային։ Դրանք ներառում են ՝ թոքի խրոնիկական հիվանդությունները, աղեստամոքսային համակարգով ներծծման խանգարումները, բարձր մետաբոլիկ պահանջները խրոնիկական հիվանդության առկայության հետևանքով[11]։ Հազվադեպ դեպքերում, Ցիստիկ ֆիբրոզը կարող է արտահայտվել արյան մակարդման խանգարման տեսքով։ Վիտամին К-ն նորմայում ներծծվում է կրծքի կաթից կամ ադապտացված կաթնախառնուրդից, հետագայում հավելյալ սննդից։ Այս վիտամինի ներծծումը որոշ հիվանդների մոտ նվազած է։ Փոքրահասակ երեխաները ավելի զգայուն են վիտամին К անբարարության նկատմամբ, քանի որ վիտամին K-ի աննշան քանակ է անցնում պլացենտայի միջով։ Սրա հետևանքով երեխան ունենում է այդ վիտամինի ցածր պաշարներ և ծնվելուց հետո ունենում է դժվարություններ սննդից Վիտամին К-ի ներծծման հետ կապված։ Վիտամին K-ի ցածր մակարդակը բերում է կոագուլացիայի հետ կապված խնդիրների առաջացմանը, քանի որ II, VII, IX և X մակարդման գոծոնները վիտամին K կախյալ են։ Երբ երեխայի մոտ դիտվում է անբացատրելի կապտուկներ, խորհուրդ է տրվում հետազոտությունների մեջ ներառել արյան մակարդման համակարգի ստուգումը, որպեսզի բացահայտվի հիմքում ընկած հիվանդությունը[16]։

Թոքեր և սինուսներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Շնչական վարակները Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ տարբեր են տարբեր տարիքային խմբերի մոտ։

Կանաչ = Pseudomonas aeruginosa
Շականակագույն = Staphylococcus aureus
Կապույտ = Haemophilus influenzae
Կարմիր = Burkholderia cepacia

Թոքերի հիվանդությունները բնոշվում են շնչական ուղիների խիտ խորխով կուտակմամբ, նվազած լորձաթարթչային դրենաժով, և որպես հետևանք բորբոքումների առաջացմամբ[17][18]։ Վարակները և բորբոքումները նպաստում են թոքերի կառուցվածքային վնասմանը, որը բերում է տարբեր տեսակի համախտանիշների և ախտանիշների առաջացմանը։ Վաղ շրջաններում հանդիպող նշաններն են արտահայտված հազը, ուժեղացած խորխարտադրությունը, և խորխի դուրս բերման դժվարությունները։ Դա հիմնականում լինում է այն դեպքում, երբ բակտերիան, որը համարվում է նորմալ միջավայրի բնակիչ, խիտ խորխում սկսում է անկառավարելի բազմանալ և պատճառ հանդիսանալ թոքաբորբի զարգացման համար։ Ուշ փուլերում, թոքերի հյուսվածքի փոփոխությունները ինչպիսիք են խոշոր շնչական ուղիների լայնացումները (բրոնխոէկտազները) բերում են շնչական անբավարարության առաջացմանը։ Այլ նշաններից է արյունախխումը, բարձր ճնշումը թոքային զարկերակում, սրտային անբավարարությունը, օրգանիզմին բավարար թթվածին մատակարարելու դժվարությունը (հիպօքսիա), շնչառական անբավարարության զարգացում, որի ժամանակ առաջանում է դիմակով թթվածնաթերապիայի անհրաժեշտություն[19]։ Հետևյալ հարուցիչները՝ Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, և Pseudomonas aeruginosa, Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ ամենահաճախ թոքի ախտահարում առաջացնող վարակներն են[18]։ Բացի բնորոշ բակտերիալ վարականերով ախտահարումից, մարդիկ, ովքեր ունեն Ցիստիկ Ֆիբրոզ, շատ հաճախ զարգացնում են թոքերի այլ հիվանդություններ։ Դրանց թվին են պատկանում ալերգիկ բրոնխաթոքային ասպերգիլը, որի ժամանակ օրգանիզմը վարակվում է հասարակ սնկերից՝ Aspergillus fumigatus-ից, որը առաջացնում է շնչական անբարարության արտահատված խնդիրներ։ Այս խնդիրներին են պատկանում նաև Mycobacterium avium խմբի վարակներով պայմանավորված վիճակները ( տուբերկուլյոզի հետ կապված ինֆեկցիաների խումբ ), որոնք առաջացնում են թոքի լուրջ ախտահարումներ և չեն պատասխանում դասական հակաբակտերիալ թերապիային[20]։ Մարդիկ, ովքեր ունեն Ցիստիկ ֆիբրոզ, ավելի հակված են պնևմոթորաքս առաջացնելուն[21]։ Հարքթային սինուսներում լորձը նույնպես խիտ է, որի հետևանքով տեղի է ունենում խցանում սինուսային խոռոչներում, որը բերում է վարակների համար նպաստավոր պայմանների առաջացմանը։ Սա կարող է առաջացնել դեմքի ցավ, ջերմութուն, գլխացավ։ Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող անհատների համար կարող է դիտվել քթային հյուսվածքի գերաճ (քթային պոլիպ), որը հետևանք է սինուսների խրոնիկ վարակներով բորբոքմանը[22]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, հետադարձ սինոնազալ պոլիպները ի հայտ են գալիս 10-25 տոկոս հիվանդների մոտ[18]։ Այդ պոլիպները կարող են փակել քթային անցուղնիները և բարձրացնել շնչառական համակարգի խնդիրները[23][24]։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մահվան հիմանակն պատճառը, մոտ 80 տոկոս դեպքերում, սիրտանոթային բորդություններն են[18]։

Ստամոքսաղիքային համակարգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հետծննդյան շրջանում, նորածնային սքրինինգների շնորհիվ հնարավոր է լինում ժամանակին ախտորոշել Ցիստիկ ֆիբրոզը, երբ նորածինը ունենում է դժվարություն առաջին կղանքի ( մեկոնիում ) դուրս բերման։ Մեկոնիումը կարող է ամբողջովին փակել բարակ աղիքները և առաջացնել ծանր ախտահարումներ։ Այս վիճակը կոչվում է մեկոնիալ իլեուս, որը առաջանում է 5-10 տոկոս Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող նորածինների մոտ[18]։ Որպես լրացում, ներքին ռեկտալ թաղանթների դուրս գալը ( հետացքի արտանկում ) հաճախակի հանդիպող երևույթ է։ Այն հանդիպում է Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող երեխաների մոտ 10 տոկոսի մոտ[18]։ Հետանցքի արտանկման պատճառ է մեծացած կղանքային ծավալը, թերսնուցումը և բարձր ներորովայնային ճնշումը, որը առաջանում է հազի հետևանքով[25]։ Թոքերում նկատվող խիտ լորձի նմանակ է հանդիպում նաև ենթաստամքոսային գեղձի կողմից արտադրվող լորձը։ Ենթաստամոքսային գեղձը մարսողաան հեղուկ արտադրող և հետևաբար սննդի ճեղքաման գործընթացին մասնակցող օրգաններից է։ Այդ խիտ լորձը արգելակում է մարսողական ֆերմենտների էկզոկրին տեղափոխմանը դեպի 12-մատյա աղի և դրա հետևանքով ենթաստամոքսային գեղձում կարող են առաջանալ անդարձելի փոփոխություններ։ Հաճախ, այդ փոփոխությունները զուգակցվում են ենթաստամոքսային գեղձի ցավոտ բորբոքման առաջացման հետ (պանկրեատիտ)[26]։ Լինում են դեպքեր, երբ ենթաստամոքսային գեղձի անոթները ամբողջովին խցանվում են։ Այս վիճակը հիմնականում դիտվում է ավելի մեծ երեխաների և դեռահասների մոտ[18]։ Սա նպաստում է էկզոկրին գեղձերի շարունակական ապաճմանը և ֆիբրոզի ձևավորմանը[18]։ Մարսողական ֆերմենտների անբավարարությունը բերում է նյութերի ներծծման խանգարմանը և դրանց արտահայտված դուրս բերմանը կղանքով։ Այս խանգարումը կոչվում է մալաբսորբցիա(թերի ներծծում)։ Մալաբսորբցիան բերում է թերսնուցմանը և աճի անվարար ավելացմանը, զարգացման խանգարմանը, որոնք հետևանք են կալորիաների անբավարար ընդունմանը։ Հետևանքային հիպոպրոտեինեմիան (թերսպիտակուցարյունություն) կարող է լինել այնքան արտահատված, որ դիտվի ընդհանուր այտուց[18]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդները ունեն խնդիր նաև ճարպալաույծ վիտամինների՝ Վիտամին А, Վիտամին D, Վիտամին E և Վիտամին K, ներծծման հետ[27]։ Բացի այդ, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ ավելի հաճախ են դիտվում այնպիսի խնդիրներ ինչպիսին են՝ գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքս հիվանդությունը (ԳԷՌՀ)[27], ինվագինացիաները(երբ աղիքը մտնում է աղիքի մեջ) և փորկապությունները[28]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող տարիքով հիավանդների մոտ դիտվում է աղիքների խցանում խտացած կղանքով, քանի որ տեղի է ունենում հեռակա աղիքների խցանման համախտանիշ[27]։ Էկզոկրին ենթաստամոքսային գեղձի անբավարարություն դիտվում է Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդների մեծ մասի մոտ ( 85-90 տոկոս դեպքերում )[18]։ Այս վիճակը մեծամասամբ կապված է ՑՖՏԿ գենի ծանր մուտացիաների հետ, երբ երկու ալելներն էլ ամբողջական անաշխատունակ են ( օրինակ՝ ΔF508/ΔF508 )[18]։ Նման վիճակ դիտվում է նաև 10-15 տոկոս դեպքերում, երբ լինում է մեկ ծանր ՑՖՏԿ մուտացիա և մեկ թեթև ՑՖՏԿ մուտացիա ( երբ այն ինչ որ չափով իր գործունեությունը ապահովում է ) կամ երկու թեթև ՑՖՏԿ մուտացիաների առկայության դեպքում[18]։ Ավելի թեթև դեպքերում, երբ դեռ կա ենթաստամոքսային գողձի էկզոկրին չափավոր գործունեություն, արտաքինից ֆերմենտների ներմուծման անհրաժեշտություն չկա[18]։ Սովորաբար, այլ աղեստամոքսյին բարդություններ չեն առաջանում բավարար ենթաստամոքսային գեղձի ֆունկցիայի ժամանակ։ Հիմանակնում այս անհատները ունենում են նորմալ աճ և զարգացում[18]։ Չնայած դրան, իդիոպաթիկ խրոնիկ ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքման ժամանակ, անգամ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող, բայց բավարար ենթաստամոքսային գեղձի ֆունկցիայի դեպքում, առաջանում են հետադարձ որովայնացավեր և երկարաժամկետ բուժում պահանջող բարդություններ[18]։ Խիտ արտազատուկները, Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող անհատների մոտ կարող են առաջացնել լյարդի ախտահարում։ Լեղին, որը արտադրվում է լյարդի կողմից, կարող է առաջացնել լեղուղիների խցանում, որը բերում է լյարդի հյուսվածքի վնասման։ Ժամանակի ընթացքում, սա կարող է բերել լյարդի հյուսվածքի սպիացմանը և հատիկվորության առաջացմանը ( լյարդի ցիռոզ )։ Վնասվելուց հետո, լյարդը արյունից տոքսիների մաքրման, ինչպես նաև մակարդմանը մասնակցող հատուկ սպիտակուցների ստեղծման գործընթացին չի մասնակցում[29][30]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամական լյարդի հիվանդությունները մահվան երրորդ պատճառն են[18]։

Էնդոկրին խնդիրներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ենթաստամոքսային գեղձը, կազմված է Լանգերհանսյան բջիջների կղզյակներից, որոնք պատասխանատու են ինսուլինի արտադրաման համար։ Այն արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը կարգավորող հորմոնն է։ Ենթաստամոքսային գեղձի վնասումը կարող է բերել այդ բջիջների կորստին, որի հետևանքով առաջանում է շաքարախտ հիվանդությունը[31]։ Այս Ցիստիկ ֆիբրոզ կապակցված շաքարախտը իր մեջ ունի բնորոշումներ, որոնք համապատասխանում են ինչպես Տիպ 1 շաքարային դիաբետին, այըպես է Տիպ 2 շաքարային դիաբետին։ Այն, Ցիստիկ ֆիբրոզի, հիմնական ոչ թոքային բարդությունն է[32]։ Վիտամին D-ն մասնակցում է կալցիումի և ֆոսֆորի փոխանակությունը։ Արտաքինից անբավարար Վիտամին D-ի ընդունումը, ինչպես նաև անբարար նյութափոխանակությունը նպաստում է ոսկրային համակարգի խնդիրների առաջացմանը՝ օստեոպորոզ, որի ժամանակ թույլ ոսկրերը ավելի հակված են կոտրվածքների առաջացմանը[33]։ Որպես հետևանք, Ցիսկտիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդների մոտ զարգանում է եղունգների գերաճ կամ մատների ձևափոխում թմբկափայտիկի տիպի: Սա խրոնիկ հիվանդության և թթվածնաքաղցի հետևանք է[34][35]։

Անպտղություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անպտղություն դիտվում է և կանանց, և տղամարդկանց մոտ։ Տղամարդկանց 97 տոկոսը ունի անպտղություն, սակայն նրանք ստերիլ չեն, այսինքն կարող են երեխա ունենալ լրացուցիչ ռեպրոդուկտիվ տեխնիկաների շնորհիվ[36]։ Տղամարդկանց անպտղության հիմնական պատճառը, Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, արտատար ծորնանների բնածին բացակայությունն է։ Այս անոթները նորմայում ապահովում են կապը ամորձիների և առնանդամի սերմնածորանի միջև։ Անպտղության այլ պատճառներից են սպերմայի բացակայությունը (ազոսպերմիա), տձև սպերեմատոզոիդների առկայությունը (տերատոսպերմիա), սպերմատոզոիդների նվազած շարժունակության առկայությունը (օլիգոաստենոսպերմիա)[37]։ Լինում են դեպքեր, երբ տղամարդկանց անպտղության համար հետազոտվելիս պատահաբար հայտնաբերվում է չախտորոշված Ցիստիկ ֆիբրոզ[38]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող կանանց 20 տոկոսի մոտ դիտվում է անպտղություն։ Այն հիմնականում պայմանավորված է արգանդի վզիկի լորձաթաղանթի հաստացման հետ կամ թերսնուցման հետևանք է։ Ծանր դեպքերում, թերսնուցումը բերում է օվուլյացիայի խանգարման և դաշտանային ցիկլի խանգարման (ամենոռեա)[39]։

Պատճառագիտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիստիկ ֆիբրոզը ժառանգվում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ ժառանգման տիպով

Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջանում է, երբ տեղի է ունենում Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող (CFTR/ՑՖՏԿ) գենի մուտացիա[1]։ Ամենատարածված մուտացիան է ΔF508, այն երեք նուկլեոտիդների դելեցիա ( Δ բնուոշում է դելեցիան ) է[40]։ Սրա հետևանքով առաջանում է 508-րդ դիրքի սպտակուցի ամինաթթու ֆենիլալանինի կորուստ։ Վերոնշյալ մուտաիցան հանդիպում է Ցիստիկ ֆիբրոզի 2/3 կամ 66-70 տոկոս դեպքերում[18]։ Ամերիկայի Միացիալ Նահանգներում ΔF508 մուտացիան հանդիպում է 90 տոկոս դեպքերում։ Պետք է նշել, որ Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջանում է մոտ 1500 մուտացիաների հետևանքով[41]։ Մարդկանց մեծ մասը ունի ՑՖՏԿ գենի երկու պատճեններ (ալելներ), սակայն հիվանդության կանխարգելման համար անհրաժեշտ է մեկը։ Ցիստիկ ֆիբրոզ ձևավորվում է այն ժամանակ, երբ ալելներից յուրաքանրյուրը չի սինթեզում ՑՖՏԿ սպիտակուցը։ Ցիստիկ ֆիբրոզը հանդսանում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ ճանապարհով ժառանգվող հիվադություն։ ՑՖՏԿ գենը գտնվում է 7-րդ քրոմոսոմի q31.2 լոկուսում։ Այն 230,000 զույգ հիմքից կազմված լոկուս է, արտադրում է սպիտակուց, որը 1480 ամինաթթու է պարունակում։ Ավելի սպեցիֆիկ դեպքերում, տեղադրումը գտնվում է 7-րդ քրոմոսոմի երկար թևի, 3-րդ ռեգիոնի, 1-ին ճյուղի, 2-րդ ենթաճյուղի զույգ հիմքերից 117,120,016 և 117,308,718 միջև և ներկայացված է որպես 7q31.2։ Կառուցվածքայնորեն, ՑՖՏԿ պատկանում է ԱԵՖ-կապող կասետի փոխադրող սպիտակուցների ( ATP-binding cassette transporter genes ) գեներին։ Այս գենը կարգավորում է ( ՑՖՏԿ սպիտակուց ) քլորային անցուղիները և այն կարևոր է քրտինքի արտադրության, մարսողական հեղուկների և լորձի արտադրության հարցում։ Այս սպիտակուցը տիրապետում է ԱԵՖ-հիդրոլիզացնող երկու դոմեններին, որը թույլ է տալիս սպիատակուցին օգտագործել էներգիան Ադենոզինեռֆոսֆատի տեսքով։ Այն ներառում է նաև երկու դոմեններ, որոնք պարունակում են վեց ալֆա-պարույրանի մասնիկներ, որը թույլ է տալիս սպիտակուցին անցնել բջջաթաղանթով։ Լիգանդը ընկալիչին միացնող հատվածի կարգավորող սպիտակուցը թույլ է տալիս ակտիվացում ֆոսֆորիլացման շնորհիվ, մասնավորապես cAMP-կախյալ սպիտակուց կինազի շնորհիվ[19]։ Սպիտակուցի ածխածին պարունակող վերջավորությունը միացված է բջջակմախքին PDZ դոմենի միջոցով[42]։ Թոքի հյուսվածքում ՑՖՏԿ սպիտակուցի մեծ մասը արտադրվում է հազվադեպ իոն-փոխադրող բջջիջներով, որոնք կարգավորում են լորձի հատկությունները[43]։

Որպես հավելում, կան բազմաթիվ հետազոտություններ, որոնք վկայում են, որ բացի ՑՖՏԿ-ից կան նաև այլ գենետիկ գործոններ, որոնք պատասխանատու են հիվանդության հանդիպման հաճախականության և ծանրության մասին։ Նման գեների օրինակներից է լեկտին սպիտակուցը, որը կապում է մանոզան, որը իր գործունեությունն է ծավալում բնածին իմունիտետի հարցում: Այն ապահովում է միկրոօրգանիզմների ֆագոցիտոզը: Պոլիմորֆիզմը մեկ կամ երկու մանոզան կապում է լեկտինային ալլելներում, որոնք ասոցացվում են շրջանառող սպիտակուցների ցածր մակարդակի հետ, ասոցացվում են թոքի անբավարաության բարձր ռիսկի, ինչպես նաև հաճախակի քրոնիկ բակտերիալ ինֆեկցիաներով հիվանդանալու ռիսկի հետ[18]։


Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՖՏԿ սպիտակուցները անցուղային սպիտակուցներ են, որոնք կարգավորում են Cl- իոնների և H2O մուտքը ու ելքը դեպի թոքի բջիջներ։ Երբ ՑՖՏԿ սպիտակուցի աշխատանքը ճիշտ է՝ իոնները ազատ հոսք ունեն դեպի բջիջ և բջջից դուրս։ Հակառակ դեպքում, տեղի է ունենում անցուղու սխալ աշխատանք, որի պատճառով իոնների ազատ ելք ու մուտքը խաթարվում է։ Սրա հետևանքով առաջանում է Ցիստիկ ֆիբրոզը, որը բնորոշվում է թոքերում խիտ լորձի առաջացմամբ։
Cysticfibrosis01.jpg

ՑՖՏԿ գենի վրա կարող են դիտվել բազմաթիվ մուտացիաներ, որոնց հետևանքով առաջանում են ՑՖՏԿ սպիտակուցի տարբեր տեսակի ախտահարումներ։ Սա է պատճառը, որ հիվանդության արտահայտումը լինում է թեթևից մինչև ծանր: Կարևոր է իմանալ առաջացած ախտահարման տեսակը, քանի որ դրանք հիմնականում հանդիսանում են թիրախ դեղերի համար, որոնք վերականգնում են այդ սպիտակուցների ֆունկցիան։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգի 90 տոկոսից ավել բնակիչների մոտ հանդիպում է ΔF508|ΔF508-ՑՖՏԿ տարբերակը, որի հետևանքով առաջանում է սպիտակուց, որը չի ֆոլդավորվում և նորմալ կերպով չի անցնում բջջաթաղանթով, որի հետևանքով բջիջը ենթարկվում է դեգրադացիայի։ Այլ մուտացիաների արդյունքում առաջացնում են կարճ սպիտակուցներ, որոնց վերջնական կազմավորումը թերի է։ Որոշ մուտացիաներ բերում են այնպիսի սպիտակուցների առաջացմանը, որոնք էներգիան ( ԱԵՖ-ի տեսքով ) չեն օգտագործում, թույլ չեն տալիս քլորիդների, իոդիդի, ռոդանիդների թաղանթներով նորմալ տեղափոխմանը[44] և դրանց քայքայմանը ավելի արագ քան նորմայում։ Մուտացիաները կարող են բերել ավելի քիչ քանակով ՑՖՏԿ սպիտակուցների պատճենների արտադրության[19]։ Այս սպիտակուցը, ստեղծվում է գենի կողմից, որը ամրացված է քրտնագեղձերի, թոքերի, ենթաստամոքսային գեղձի և այլ էկզոկրին գեղձերի արտաքին բջջաթաղանթին։ Այս սպիտակուցը անցնում է արտաքին ու ներքին թաղանթների միջև և աշխատում է որպես անցուղի, որը միացնում է ցիտոպլազման շրջապատող հեղուկների հետ։ Այս աանցուղին մասնավորապես պատասխանատու է հալոգենների ներսից դեպի դուրս տեղափոխման համար։ Ինչևէ, քրտնագեղձերում, այն նպաստում է քլորիդների տեղաշարժմանը դեպի ցիտոպլազմա։ Երբ ՑՖՏԿ սպիտակուցը չի ներծծում իոնները քրտնագեղձերում, քլորը և թիոցիանատը[45]արտազատվում են քրտնագեղձերից և կուտակվում գեղձում, որից հետո մղվում դեպի մաշկ։ Ի վերջո, հիպոտիոկանիտը, OSCN չեն արտադրվում իմուն համակարգի պաշտպանող համակարգի կողմից[46][47] ։ Քանի որ քլորը ունի բացասական լիցք, սա կարգավորում է էլեկտրական պոտենցիալը բջջի ներսում և դրսում, և սրա շնորհիվ է, որ կատիոնները առանց խոչընդոտի անցնում են դեպի բջիջ։ Նատրիումը արտաբջջային տարածքում հանդիպող ամենատարածված կատիոնն է։ Քրտնագեղձերում ավելացուկային քլորը կանխում է նատրիումի տեղաշարժը էպիթելիալ նատրիումական անցուղիների կողմից և նատրիումի և քլորի համակցումը առաջացնում է աղ, որը Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների կողմից արտազատվում է մեծ ծավալով։ Կորցրած աղը հիմք է հանդիսանում քրտնքի թեստի համար [19]։

Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ ախտահարումը առաջանում է վնասված օրգանների նեղ ծորանների խիտ լորձով խցանման պատճառով։ Այդ խցանումները բերում են՝ թոքի հյուսվածքի վերափոխմանը և ինֆեկցմանը, ենթաստամոքսային գեղձի էնզիմներով ինքնամարսմանը, աղիների խցանմանը խիտ կղանքային զանգվածներով և այլ ախտահարումների առաջացմանը։ Հրապարակվել են բազմաթիվ թեորիաներ այն մասին թե ինչպես են սպիտակուցներում և բջջում առաջացած ֆունկցիոնալ դեֆեկտնները խափանում դրանց ճիշտ աշխատանքը և բերում կլինիկական բնորոշ նշանների առաջացմանը։ Վերջին հետազոտությունների արդյունքներում նկարագրված է, որ դեֆեկտավոր իոնների փոխադրումը բերում է շնչառական ուղիների էպիթելի ջրազրկմանը և լորձաթաղանթի հաստացմանը։ Շնչառական ուղիների էպիթելիալ բջիջների ապիկալ մակերեսների և լորձաթաղանթի միջև գտնվում են թարթիչներ։ Այս շերտը անվանվում է շնչառական ուղիների մակերեսային թարթչային շերտ (ՄԹՇ)։ Իոնների անցումը բջջից դեպի այս շերտ կարգավորվում է այնպիսի իոնային անցուղիներով, ինչպիսին է ՑՖՏԿ անցուղին։ ՑՖՏԿ անցուղիները ոչ միայն կարգավորում են քլորի իոնների անցումը բջջից դեպի ՄԹՇ, այլ նաև կարգավորում են այլ իոնային անցուղիներ ինչպիսին է այսպես կոչված ENac։ ENac անցուղին կարգավորում է նատրիումի իոննրի անցումը ՄԹՇ-ից դեպի շնչառական ուղիների էպիթել։ ՑՖՏԿ իոնային անցուղին սովորաբար ճնշում է նատրիումական անցուղուն, սակայն այն դեպքերում, երբ ՑՖՏԿ դեֆեկտավոր է, նատրիումի անցումը դառնում է անվերահսկելի ՄԹՇ-ից դեպի բջիջ։ Քանի որ նատրիումի հետ միաժամանակ տեղի է ունենում նաև ջրի անցում դեպի բջիջ՝ ՄԹՇ-ն բարակում է և թարթչային շերտը մնում է անմիջապես լորձաթաղանթի տակ[48]։ Այս ամենի հետևանքով թարթիչները կորցնում են իրենց շարժունակությունը, քանի որ գտնվում են խիտ և կպչուն շերտում։ Մուկոցիլիար ֆունկցիան տուժում է և առաջանում է լորձի կուտակում, և որպես դրա հետևանք փոքր շնչառական ուղիների անանցանելիություն[49]։ Խիտ և կպչուն, սպիտակուցներով հարուստ լորձի կուտակումը թույլ է տալիս բակտերիաներին թաքնվել օրգանիզմի իմունային համակարգից։ Սրան որպես հետևանք Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատի մոտ դիտվում են կրկնվող շնչական վարակներ։ Այդ նույն վնասված ՑՖՏԿ սպիտակուցների առկայությունը ենթաստամոքսային գեղձի ծորաններում և մաշկում բեևում է այդ օրգան համակարգերի կողմից համապատասխան նշանների և ախտանշանների առաջացմանը։

Խրոնիկ ինֆեկցիաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների թոքերը սկսած վաղ մանկական տարիքից բնակեցված և վարակված է տարբեր տեսակի բակտերիաներով։ Այդ բակտերիաները, որոնք հաճախ են տարածվում Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ, բազմանում և զարգանում են փոփոխված լորձում, որը հավաքվում է փոքր շնչառական ուղիներում թոքերի։ Այս փոփոխված լորձը բերում է բակտերիալ միկրոմիջավայրերի կամ այսպես կոչված բիոֆիլմերի առաջացմանը։ Այս միջավայրերը իմուն բջիջների և հակաբակտերիալ դեղորայքի համար դառնում են դժվար թափանցելի։ Մածուցիկ արտազատուկները և շարունակական կրկնվող շնչական ինֆեկցիաները փոփոխելով շնչական ուղիների հյուսվածը վնասում են թոքի կառուցվածը, ինչը իր հերթին նույնպես նպաստում է ինֆեկցիայի ավելի դժվար դուրս բերմանը կամ էրադիկացիային օրգանիզմից[50]։ Ժամանակի ընթացքում Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ փոփոխության է ենթարկվում և բակտերիաների տիպերը, և դրանց բնորոշող գծերը։ Սկզբնական շրջանում, հաճախ հանդիպող բակտերիաները ինչպիսին են S. aureus և H. influenzae կոլոնիզացնում և ախտահարում են թոքերը[18]։ Ժամանակի ընթացքում, Pseudomonas aeruginosa ( և երբեմն Burkholderia cepacia) դառնում է գերակշռողը։ Դասական Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների մոտ մինչև 18 տարեկանը լրանալը թոքերի բակտերիալ միջավայրի 80% P. aeruginosa է, իսկ 3.5% B. cepacia է[18]։ Մեկ անգամ հայտնվելով թոքերում, այդ բակտերիաները հարմարվում են շրջակա միջավայրին և ձեռք են բերում կայունություն լայն շրջանառվող և օգտագործվող հակաբակտերիալ դեղորայքի նկատմամբ։ Pseudomonas կարող է ձեռք բերել հատուկ գծեր, որոնք թույլ են տալիս մեծ գաղութների առաջացմանը, որոնք հայտնի են որպես "լորձային" Կապտաթարախային ցուպիկներ։ Այս "լորձային" Պսևդոմոնասները հազվադեպ են հանդիպում Ցիստիկ ֆիբրոզ չունեցող անհատների մոտ[50]։ Գիտական ապացույցները նկարագրում են, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների մոտ P. aeruginosa բակտերիաներով ախտահարման ժամանակ ինտերլեյկին 17 ուղիի մեծ դերը բակտերիաների կայունության ձեռքբերման և բորբոքային պատասխանի մոդուլացիայի ձևավորման հարցում[51]։ Մասնավորապես, Ինտերլեյկին 17-միջնորդավորված իմունայնությունը ունի երկկողմանի ակտիվություն շնչական ուղիների քրոնիկ վարակների ժամանակ։ Մի կողմից այն վերահսկում է P. aeruginosa բակտերիային, մյուս կողմից այն զարգացնում է ուժեղացած թոքային նեյտրոֆիլիոզը և հյուսվածքի ռեմոդելավորումը[51]։ Ինֆեկցիաները կարող են փոխանցվել Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ մեկ անհատից դեպի մյուսը[52]: Անցյալում, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատները միասին այցելում էին այսպես կոչված «Ցիստիկ ֆիբրոզի ճամբարներ» կամ այլ նմանատիպ հաստատություններ[53][54]: Նախկինում, հիվանդանոցներում խմբավորում էին Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդներին և տարբեր անհատների ռուտին օգտագործվող սարքերը ( օրինակ՝ նեբուլայզերները )[55] չէին ստերիլիզացվում կամ ախտահանվում[56]: Այս ամենը բերում էր ավելի վտանգավոր բակտերիաներով հիվանդացմանը Մուկովիսցիդոզով անհատների մոտ: Որպես հետևանք, ներկայումս, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները ռուտին կերպով իզոլացվում են մեկը մյուսից ելնելով առողջապահական նկատառումներից, ինչպես նաև առողջապահական մարմիններին խորհուրդ է տրվում կրել հատուկ համազգեստ և դիմակ Մուկովիսցիդոզով հիվանդներին զննման ժամանակ: Այս ամենի նպատակն է նվազեցնել կայուն բակտերիաների տարածումը[57]: Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների շնչական ուղիները կարող են ախտահարված լինեն սնկերի ֆիլամենտներով (օրինակ Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) և/կամ կուտակումներով (օրինակ Candida albicans): Այլ ֆիլամենտային սնկերի ավելի հազվադեպ հանդիպող օրինակ է Aspergillus flavus և Aspergillus nidulans ( ի հայտ է գալիս Ցիստիկ ֆիբրոզի շնչառական սեկրետներում), ինչպես նաև շնչառական ուղիների քրոնիկ բնակիչներ Exophiala dermatitidis և Scedosporium prolificans: Որոշ ֆիլամենտային սնկեր, ինչպիսին են Penicillium emersonii և Acrophialophora fusispora հանդիպում են գերազանցապես Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մոտ[58]: Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ դեֆեկտավոր մուկոթարթչային կլիրենսը ասոցացվում է տեղային իմունոլոգիական խանգարումների հետ: Որպես լրացում, հակաբակտերիալ դեղորայքի երկարատև թերապիան, ինչպես նաև կորտիկոստերոիդների օգտագործումը նույնպես նպաստում է սնկային ախտահարման առաջացմանը: Չնայած այն բանին, որ կլիկական կարևորությունը շնչառական ուղիների սնկային ախտահարման մնում է վիճելի, ֆիլամենտային սնկերը կարող են նպաստել տեղային բորբոքային պատասխանի առաջացմանը, որի հետևանքով առաջանում թոքի ֆունկցիայի արագ զարգացող վատացմանը: Սա հաճախ հանդիպում է բրոնխոթոքային ասպերգիլյոզի ժամանակ ( Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մոտ ամենահաճախ հանդիպող սնկային ախտահարմամբ պայմանավորված հիվանդություն), որի հիմնական առաջացման մեխանիզմն է Th2-միջնորդված իմուն պատասխանը Ասպերգիլուս սնկերի նկատմամբ[58][59]:

Ախտորոշում և մոնիթորինգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՖՏԿ գենի տեղակայման վայրը 7-րդ քրոմոսոմի վրա

Ցիստիկ ֆիբրոզը կարող է ախտորոշվել տարբեր մեթոդներով, այդ թվում նորածնային սկրինիգների ժամանակ, քրտինքի թեստով, ինչպես նաև գենետիկ թեստավորման շնորհիվ[60]: Սկսած 2006 թվականից Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում, հիվանդության 10% դեպքերը ախտորոշվում են ծնվելուց կարճ ժամանակ անց, որը մտնում է նորածնային սկրինիգների ծրագրի մեջ: Նորածնային սկրինինգի ժամանակ հետազոտվում է արյան մեջ իմունոռեակտիվ տրիպսինոգենի քանակը: Հիվանդության առկայության դեպքում այն լինում է բարձրացած[61]: Այն նորածինները ում մոտ նորածնային սկրինիգի ժամանակ հայտնաբերվում են շեղումներ, անհրաժեշտ է քրտնքի թեստ Ցիստիկ ֆիբրոզ հիվանդության առկայությունը ճշտելու նպատակով: Լինում են դեպքեր, երբ ծնողը գանգատվում են նորածնից համբուրելիս աղի համ զգալուց[18]: Իմունոռեակտիվ տրիպսինոգենի մակարդակը կարող է լինել բարձրացած այն անհատների մոտ ովքեր ունեն ՑՖՏԿ գենի մեկ մուտացիա (կրողներ) կամ շատ հազվադեպ, այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն ՑՖՏԿ գենի երկու նորմալ կոպիաներ: Հաշվի առնելով կեղծ դրական պատասխանների քանակը, Ցիստիկ ֆիբրոզի սքրինիգը նորածինների մոտ հակասական է[62][63]: Ամերիկայի շատ նահանգներ և շատ երկրներ նորածինների մոտ ռուտին կերպով չեն անցկացնում Ցիստիկ Ֆիբրոզի սկրինինգային հետազոտությունը: Այդ է պատճառը, որ շատ անհատներ հետազոտվում են և դրվում է Ցիստիկ ֆիբրոզ ախտորոշումը ախտանիշների ի հայտ գալուց հետո ( օրինակ կրած սինուսաթոքային հիվանդությունների և գաստրոինտերստիցիալ դրսևորոմումների ժամանակ[18]): Ախտորոշումը դնելու ամենատարածված հետազոտման մեթոդն է քրտինքի թեստը: Քրտինքի թեստը անցկացնելուց առաջ օգտագործվում է դեղորայք ( օրինակ Պիլոկարպինը ), որը գրգռում է և նպաստում քրտինքի առաջացմանը: Դեղորայքը մաշկի մեջ անցկացնելու նպատակով օգտագործվում է իոնոֆորեզ, որտեղ մի ելեկտրոդը տեղադրվում է օգտագործած դեղորայքի վրա, իսկ մյուսը մաշկի վրա, և դրանց միջև անցնում է էլեկտրական հոսանքը: Առաջացած քրտինքը վերցվում է և հավաքվում է հատուկ ֆիլտրող թղթի վրա կամ բարակ խողովակների մեջ և հետազոտվում է նատրիի և քլորի աննորմալ քանակների կապակցությամբ: Այն անհատները, ովքեր ունեն Ցիստիկ ֆիբրոզ ունենում են դրանց բարձրացած քանակ: Ի հավելում սրան, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները ունենում են թքում[64] և լորձում քիչ քանակությամբ թիոցիանատ և հիպոթիոցիանատ (Banfi et al.): Ցիստիկ ֆիբրոզի թեթև տարբերակների ժամանակ, պոտենցիալների տրանսէպիթելային տարբերությունների չափման մեթոդները կարող են լինել օգտակար: Ցիստիկ ֆիբրոզի ախտորոշման հարցում օգնում է ՑՖՏԿ գենի մոտացիաների գենետիկ թեստավորումը: Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները կարող են գրանցված լինել հիվանդությունների ռեգիստրում, որը թույլ է տալիս հետազոտողներին և բժիշկներին հետևել այդ անհատների առողջական կարգավիճակին և գտնել կլինիկական հետազոտություններին համապատասխան թեքնածուներին[65]:

Պրենատալ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հղի կանայք կամ ամուսնական զույգերը, ովքեր պլանավորում են ունենալ երեխա կարող են ստուգվել ՑՖՏԿ գենի մուտաիցան հայտնաբերելու նպատակով: Դրանով իրենք կարող են հասկանալ իրենց երեխայի Ցիստիկ ֆիբրոզով ծնվելու հավանականությունը: Թեստավորումը սովորաբար անցկացվում է մեկ կամ երկու ծնողների մոտ, այնուհետև, եթե կա Ցիտիկ ֆիբրոզով հիվանդ երեխա ծնվելու բարձր հավանականություն, ապա թեստավորումը անցկացվում է պտղի մոտ նույնպես: Ամերիկայի գինեկոլոգների և մանկաբարձների ասոցացիան խորհուրդ է տալիս, բոլոր այն մարդկանց, ովքեր ցանկանում են ծնող դառնալ ստուգվել հիվանդության կրելիության կապակցությամբ[66]:

Որպեսզի զարգանա Ցիստիկ ֆիբրոզ պտղի մոտ, անհրաժեշտ է, որպեսզի յուրաքանչյուր ծնողից փոխանցվի մուտացված ՑՖՏԿ գենի դուբլիկատը և քանի որ Ցիստիկ ֆիբրոզի թեստավորումը թանկարժեք է՝ այն հիմնականում իրականացվում է միայն մեկ անհատի մոտ: Եթե թեստի արդյունքը ցույց է տվել, որ ծնողը ՑՖՏԿ մուտացված գենի կրող է, ապա մյուս ծնողը անցնում է թեստը, որպեսզի հաշվարկվի երեխայի Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդանալու հավանականությունը: Ցիստիկ ֆիբրոզ կարող է առաջանալ ավելի քան հազար տարբեր մուտացիաների արդյունքում[67]: Սկսած 2016 թվականից, թեստավորվում են միայն ամենատարածված մուտացիաների համար, ինչպիսին է ΔF508[67]: Լայն կիրառություն ունեցող թեստերից օգտագործվում են տրանք, որոնք հետազոտում են 32 կամ ավելի քիչ տարբեր մուտացիաներ: Եթե ընտանիքում հայտնի է մուտացիայի տեսակը, ապա կատարվում է թիրախային քննություն տվյալ մուտացիայի նկատմամբ: Քանի որ ոչ բոլոր հայտնի մուտացիաներն են ներառված տվյալ թեստի հետազոտման սպեկտրում, հնարավոր են բացասական պատասխաններ, որոնք դեռ չեն երաշխավորում հիվանդության բացակայությունը[68]: Հղիության ընթացքում, թեստավորումը կարող է անցկացվել պլացենտայի միջոցով (խորիոնի բիոպսիա), կամ հարպտղային ջրերի միջոցով (ամնիոցենտեզ): Կարևոր է հիշել, որ խորիոնի բիոպսիան ունի բարձր ռիսկ պտղի մահացության 1:100, իսկ ամնիոցենտեզի դեպքում 1:200 հաշվարկով[69]: Ելնելով վերջին հետազոտություններից այս ցուցանիշները փոփոխվել են և դարձել 1:1600 հաշվարկով[70]: Էկանոմիկ տեսանկյունից, ցիստիկ ֆիբրոզի գենի կրողների համար, երբ համեմատվում է նախաիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշումը (ՆԳԱ) բնական բեղմնավորման հետ (ԲԲ), որը իր մեջ ներառում է պրենատալ թեստավորումը և ախտահարված հղիության աբորտով ավարտը՝ ՆԳԱ-ն ունի մաքուր էկոնոմիկ նշանակություն մինչև 40 տարեկանը, որից հետո ԲԲ-ն, պրենատալ թեստավորումը և աբորտները ունեն ավելի բարձր էկոնոմիկ նշանակություն[71]:

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Չնայած այն փաստին, որ ցիստիկ ֆիբրոզը անբուժելի է, այնուամենայնիվ կան բուժման և ամոքիչ տարբեր մեթոդներ: Ցիստիկ ֆիբրոզի վարումը զգալիորեն լավացել վերջին 70 տարվա ընթացքում: 70 տարի առաջ Ցիստիկ ֆիբրոզով ծնված երեխաները ավելի անհավանական էր, որ կապրեին մինչև իրենց կյանքի մեկ տարեկանը լռանալը, իսկ ներկայումս նման խնդրով ծնված երեխաները ապրում են մինչև մեծահասակ դառնալը: Վերջին նորամուծությունները բուժման ասպարեզում թույլ են տալիս Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատներին ապրել ավելի լիարժեք կյանքով: Բուժման հիմնաքարը շնչառական ուղիների պրոակտիվ մաքրումն է, և բավարար սնուցման և ակտիվ ապրելակերպի քաջալերումը: Թոքաբանական ռեաբիլիտացիան որպես Ցիստիկ ֆիբրոզի վարում ուղեկցում է հիվանդ անհատին իր ամբողջ կյանքի ընթացքում, և դրա նպատակն է մաքսիմալին հասցնել օրգանի աշխատունակությունը, որպես հետևանք կյանքի որակի բարեկավումը։ Լավոգւյն դեպքում նման բուժման շնորհիվ օրգանի աշխատունակության նվազում ավելի ուշ է դիտվում։ Քանի որ հիվանդությանը բնորոշ են տարբեր և բազմաթին ախտանիշներ, բուժումը կազմակերպվում է բազմաճուղանի կենտրոններում և հարմարեցվում է անհատի պահանջներին։ Բուժման թիրախային օրգաններն են թոքերը, աղեստամոքսային համակարգը (այդ թվում ենթաստամոքսային գեղձի էնզիմների հավելումները), վերաարտադրողական օրգանները (այդ թվում արհեստական բեղմնավորումը), ինչպես նաև հոգեբանական աջակցությունը[61]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի բուժման ամենաարդիական հատվածը թոքի վնաման նվազեցումը և բուժումը ապահովելն է և դրա շնորհիվ կյանքի որակի բարելավումը։ Թոքի վնասումը առաջանում է խիտ լորձի և վարակի հետևանքով։ Ներերակային, ինհալացիոն, և բերանացի հակաբակտերիալ դեդորայքները օգտագործվում են խրոնիկ կամ սուր վարակների բուժման նպատակով։ Այդ բուժումները ունեն բարձր արդյունավետություն, սակայն կարող են լինել ծայրահեղ ժամանակատար։ Թթվածնոթերապիան տնային պայմաններում խորհուրդ է տրվում այն հիվանդներին, ովքեր ունեն դրա արտահայտված ցածր մակարդակ[72]։

Հակաբիոտիկներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիստիկ ֆիբրոզով շատ հիվանդներ ստանում են բուժում մեկ կամ երկու հակաբիոտիկներով, անգամ այն դեպքերում, երբ առողջ են։ Դրա նպատակն է կանխարգելիչ կերպով կանխել վարակի տարածումը։ Բուժումը պետք է սկսել հակաբիոտիկներով, երբ առկա է թոքաբորբ, կամ նկատվում է թոքի ֆունկցիայի զգալի նվազում։ Դեղորայքի ընտրությունը սովորաբար կատարվում է խորխի մանրէաբանական քննության պատասխանի հիման վրա կամ անհատի նախորդող ստացած բուժման և բուժմանը պատասխանի հիման վրա։ Երկարատև բուժման դեպքում լինում է անհրաժեշտություն հիվանդի հոսպիտալացման և ավելի երկարատև կիրառում ունեցող ներերակային կաթետրի կիրառումը, ինպիսն են՝ պերիֆերիայում տեղակայվող կենտրոնական կաթետրը կամ Պորտային կաթետրը ( Port-a-Cath): Ինհալացիոն հակաբիոտիկներով բուժումը ինչպիսին են տոբրամիցինով, կոլիստինով, ազտրեոնամով հաճախ տևում է ամիսներ, քանի որ նման կերպով բարձացվում է թոքի ֆունկցիան ճնշելով կոլոնիզացիայի ենթարկված բակտերիաներին[73][74][75]։ Ինհալացիոն հակաբիոտիկներով բուժումը ունի դրական կողմ պայքարելով բակտերիաների դեմ, սակայն նկատվում են բազմաթիվ բացասական ազդեցույուններ, ինչպիսին են՝ բակտերիաների կայունության առաջացումը, աղմուկը ականջներում, ձայնի փոփոխությունները[76]։ Ինհալացիոն լևոֆլոքսացինը կարող է օգտագործվել Pseudomonas aeruginosa-ով հիվանդ անհատների բուժման նպատակով[77]։ Կապտաթարախային ցուպիկի վաղաժամ բուժումը ավելի հեշտ և հարմար է նեբուլայզերով հակաբիոտիկների կիրառման դեպքում( և կամ առանց բերանացի հակաբակտերիալ դեղոայքի): Նման բուժման դեպքում էրադիկացիոն բուժումը կարող է տևել մինչև տարի[78]։ Բերանացի հակաբիոտիկները ինչպիսին են ցիպրոֆոլքսացինը կամ ազիթրոմիցինը տրվում են, որպեսզի օգնեն կանխարգելել կամ բուժել ընթացիք վարակը[79]։ Ամինոգլիկոզիդների շարքին պատկանող հակաբակտերիալ դեղորայքների (օրինակ՝ տոբրամիցինը) երկարատև օգտագործումը կարող է նպաստել լսողության կորսիտի, ներքին ականջում գտնվող հավասարակշռության համար պատասպանատու համակարգի վնասմանը, ինչպես նաև երիկամային անբավարարության առաջացմանը[80]։ Որպեսզի կանխարգելվեն դեղորայքների կողմնակի ազդեցությունների առաջացումը, հակաբակտերիալ դեղոևայքների կոնցենտրացիան պարբերաբար ստուգվում է արյան հունում։ Հակամանրէային դեղորայների հետ կապված գործոնները, հիվանդության խրոնիկացումը, և կայուն բակտերիայի առաջացումը թելադրում են նոր բուժման տակտիկաներ մշակելու համար, այդ թվում հակաբիոտիկներ ադյուվանտով բուժմանը[81]։

Այլ դեղորայք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Աէրազոլ դեղորայքը՝ դորնազե ալֆան և հիպերտոնիկ սալինը, օգնում է նվազեցնել լորձի արտարդությունը[82]։ Դորնազեն ռեկոմբինանտ մարդու դեոքսիռիբոնուկլեազ է, որը մասերի է բաժանում է ԴՆԹ-ն խորխում։ Սրա շնորհիվ փոքրանում է խորխի մածուցիկույունը[83]։ Ինհալացիոն կորտիկոստերոիդների արդյունավետությունը հայտնի չէ, սակայն դրանց օգտագործումը ընդհատելը ապահով է[84]։ Կան թույլ ապացուցողական տվյալներ ունեցող հրապարակումներ, որոնք նկարագրում են կորտիկոստերոիդների ազդեցությունը աճի վրա[84]։ Պնևմոկոկային պատվաստումները չեն ուսումնասիրվել 2014 թվականից[85]։ Սկսած 2014 թվականից, չկան բավարար ապացույցներ, որոնք կվկայեն գրիպի պատվաստանյութի արդյունավետության մասին Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների համար[86]։ Իվակաֆտորը դեղորայք է, որը օգտագործվում է բերանացի Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների համար, քանի որ կան սպեցիֆիկ մուտացիաներ, որոնք պատասխանատու են իվակաֆտոր միջնորդված ՑՖՏԿ սպիտակուցի ֆունկցիայի ուժեղացման համար[87][88]։ Այն բարելավում է թոքի ֆունկցիան 10 տոկոսով։ Պետք է նշել, որ սկսած 2014 թվականից այդ դեղորայքի կիրառումը թանկարժեք է[87]։ Առաջին տարում, երբ այն շուկայում էր, ԱՄՆ-ում ամենամատչելի արժեքը եղել է 300,000 դոլար տարեկան[87]: 2015 թվականի հուլիսին ԱՄՆ-ի սննդի և դեղորայքի ադմիստչացիան տվել է թույատվություն լումակաֆտոր/իվակաֆտորի կիրառման համար[89]։ 2018 թվականին ՍԴԱ թույլատրել է իվակաֆտորի և տեզակաֆտորի կոմբինանտ/միասին կիրառումը։ Վերջինիս տարեկան արժեքը սահմանվել է 292,000 դոլար[90]։ Տեզակաֆտորը օգնում է ՑՖՏԿ սպիտակուցի փոխադրմանը դեպի բջջի մակերեսի ճիշտ տեղը և այն ստեղծված է F508del մոտացիայով անհատների բուժման համար[91]։ 2017 թվականին Կոչրանեն հրապարակել է, որ ուրսոդեոքսիխոլիկ թթուի և լեղաթուների կիրառումը չունի բավարար արդյունավետություն[92]։

Միջամտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կան բազմաթիվ մեխանիկական բուժական միջամտություններ, որորնք նպաստում են լորձի հեշտ դուրսբերմանը։ Տեխնիկաներից մեկը կրծքավանդակի ֆիզիոթերապիան է, որի ժամանակ շնչառական ֆիզոթերապևտը բազմաթիվ անգամ բախում է անհատի կրծքավանդակը, ինչի շնորհիվ սեկրետի դուրս բերումը դառում է ավելի հեշտ։ Այս "բաբախող էֆֆեկտը" կարելի է ստանալ նաև սպեցիֆիկ սարքերի միջոցով։ Նմանատիպ սարքերից են՝ կրծքավանդակի վիբրացիան ապահովող սարքերը և ներթոքային բաբախող վենտիլյատորները։ Այլ մեթոդներից են երկփուլային մեխանիկական վենտիլացիայի սարքերը, որոնք ունեն կլիրենսը կամ մաքրումը ապահովող ռեժիմներ, հազին նպաստող փուլեր, ինչպես նաև վիբրացիայի փուլեր, որոնք օգնում են լորձի մածուցիկության նվազմանը: Այս սարքերը շարժական են և հարմար են տնային պայմաններում օգտագոծման համար։ Կրծքավանդակի ֆիզոթերապիան ունի բարձր արդյունավետություն շնչառակն ուղիների մաքրման կարճատև արդյունք ապահովելու համար[93]։ Մեկ այլ մեթոդ է դրական էքսպիրատոր (արտաշնչական) ֆիզիոթերապիան, որը ապահովում է ճնշում արտաշնչման փուլում, ինչի շնորհիվ հեշատոնում է խորխի դուրս բերումը։ Այս արդյունքը ապահովվում է այն սարքերի շնորհիվ, որոնք ունեն քթի կամ բերանացի դիմակ, որոնց շնորհիվ դիմադրություն առաջանում է միայն էքսպիրատոր փուլի ժամանակ[94]։ Այս և նմանատպ սարքերի աշխատանքի սկզբունքը կայանում է նրանում, որ ավելացվում է գազի ճնշումը լորձի ետևում ի շնորհիվ կոլատերալ վենտիլացիայի և մնացորդային ծավալի ժամանակավոր ավելացման հաշվին։ Սրա շնորհիվ կանխվում է փոքր շնչառականա ուղիների սմքումը արտաշնչման ժամանակ[95][96]։ Ժամանակի ընթացքում, երբ նկատվում է հիվանդության վատթարացում՝ մեխանիկկան վենտիլյացիայի անհրաժեշտությունը մեծանում է։ Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատներին գիշերվա ընթացքում հնարավոր է, որ ծագի անհրաժեշտություն այս սարքերից օգտվելու համար, որպեսզի ապահովվի օդի հոսքը դեպի թոքեր։ Այդ սարքերը հայտնի են, որպես երկփուլանի դրական շնչական ճնշման (BiPAP) մեխանիկական վենտիլյատորներ՝ բարձրացնում են արյան հունում թթվածնի տոկոսը քնի ժամանակ։ Ոչ ինվազիվ վենտիլյատորները կարող են օգտագործվել ֆիզիկական թերապիայի ընթացքում լորձի դուրսբերումը բարձրացնելու նպատակով[97]։ Հայտնի չէ, արդյոք այս մեթոդները ունեն դրական ազդեցություն հիվանդության սրացումները կանխելու կամ հիվանդության զարգացումը նվազեցնելու հարցում[97]։ Հայտնի չէ նաև ոչ ինվազիվ վենտիլացիոն սարքերի ազդեցությունը թոքերի տարողունակության բարելավման վրա[97]։ Ծանր հիվանդությունների ժամանակ, հնարավոր է, որ կերակրափողում խողովակ դնելու անհրաժեշտություն լինի (այս միջամտությունը հայնի է որպես տրախեոստոմիա), որպեսզի ապահովվի շնչառականա օգնություն մեխանիկական սարքեի շնորհիվ։ Երեխաների համար, վաղ սկսած մերսումները կարող են նպաստել հբիվանդի և նրա ընտանիքի կյանքի որակի բարելավմանը[98]։ Թոքի որոշ ինֆեկցիաների դեպքում լինում է անհրաժեշտություն վիրաբուժական ճանապարհով օջախի հեռացմանը։ Եթե այս անհրաժեշտությունը լինում է բազմաթիվ անգամներ թոքր ֆունկցիան զգալիորեն նվազում է[99]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մոտ կրկնվող պնևմոթորաքսների կանխարգելման և բուժման լավագույն տարբերակները հայտնի չեն[100]։

Փոխպատվաստում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ժամանակի ընթացքում թոքի փոխպատվաստումը դառնում է անհրաժեշտություն Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների համար, քանի որ առաջանում է թոքի ֆունկցաիայի և ֆիզիկակակն ծանրաբեռվածության նվազում։ Այլ հիվանդությունների դեպքում հնարավոր է մեկ թոքի փոխպատվաստում, սակայն Ցիստիկ ֆիբրոզի դեպքում արվում է երկու թոքերի փոխպատվաստում։ Դա արվում է այն նպատակով, որ չփոխպատվաստած թոքում առկա կլինեն բակտերինար, որոնք կախտահարեն առողջ թոքը։ Միաժամանակ կարող է աչվել ենթաստամոքսային գեղձի և լյարդի փոխպատվաստում, որպեսզի կանխվեն լյարդի հիվանդությունները և/կամ շաքարախտը[101]։ Թոքի փոխպատվաստումը դրվում է քննարկամն, երբ թոքի ֆունկցիան նվազում է այնքան, որ առաջանում է մեխանիկական սարքերի օգնության անհրաժեշտություն կամ անհատի կյանքին վտանգ է սպառնում[102]։

Այլ ասպեկտներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սպերմայի ներցիտոպլազմատիկ ներարկումը կարող է օգտագործվել տղամարդու անպտղությունը բուժելու նպատակով

Նորածինները, որոնք ունենում են աղիների խցանում կարիք են ունենում վիրահատական միջամտության, իսկ մեծահասկաները, ովքեր ունենում են հեռակա աղիքային նեղացում, հաճախ վիրահական միջամտության անհրաժեշտություն չեն ունենում։ Ենթաստամոքսային գեղձի անբավարաությունը բուժելով՝ բացակայող էնզիմենրը ներմոծելով, նպաստում են, որ բարակ աղիներում նյութափոխանակությունը կատարվի բնականոն ճանապարհով, այլապես դրանք դուրս կբերվեին կղանքով։ Ինչևէ, էնզիմների ճիշտ և համարժեք ներմուծման չափաբաժինները հայտնի չեն։ Հայտնի չեն նաև բուժման երկարատև ազդեցությունը և ռիսկի գործոնները անհտաի վրա[103]։

Մինչև հիմա, չկա խոշոր հետազոտություն, որը կներկայացնի Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ աթերոսկլերոզի և պսակային զարկերակային հիվանդության առաջացման մասին վկայող տվյալներ։ Համարվում է, որ դա կապված է այն հանգամանքի հետ, որ Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդները ունեն կյանքի կարճ տևողություն և կլինիկորեն աթերոսկլերոտիկ փոփոխությունները չեն արտահայտվում։ Շաքարային դիաբետը ամենատարածված ոչ թոքային բարդությունն է։ Այն իր մեջ ներռում է տիպ 1-ի և տիպ 2-ի տարերը և համարվում է առանձին տեսակ, որը համարվում Ցիստիկ ֆիբրոզ ասոցացված դիաբետ[32][104]։ Չնայած հնարվոր է բերանացի հակադիաբետիկ դեղորայքի կիրառությունը, սակայն ավելի նախապատվություն է տրվում ինսուլինային ներարկումներին և ինսուլինային պոմպերին[105], և ի տարբերություն տիպ 1 և տիպ 2 դիաբետների, այս դեպքում խիստ սննդային սահմանափակումներ պետք չեն[32]։ Կա բարձր ապացուցողական տվյալներ ունեցող հետազոտություն, ըստ որի Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդները կարող են Վիտամին D ընդունելով կանխարգելել օստեոպորոզի առաջացումը[106]: Բիսֆոսֆանատների բերանացի կամ ներերակային ճանապարհով ընդունումը նպաստում է Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ ոսկրի միներալային խտության բարելավմանը[107]։ Բիսֆոսֆատների ընդունման դեպքում կարող են առաջանալ այդ դեղորայքի կողմանկի ազդեցությունները, ինչիպիսին են գրիպանման ախտանիշները և ցավը[107]։ Աղեստամոքսային համակարգի վրա կրած բացասական ազդեղությունները այս դեղորայքի կողմից ուսումնասիրված չեն[107]։

Վատ աճը կարելի է կանխել սնուցողական խողովակ տեղադրելով և սննդի էներգետիկ արժեքը բարձրացնելով կամ աճի հորմոն ներարկելու միջոցով[108]։ Սինուսային ինֆեկցիաները բուժվում են երկարատև հակաբակտերիալ դեղորայք կիրառելու շնրոհիվ։ Քթի խոռոչում պոլիպների ձևավորումը կամ այլ խրոնիկ փոփոխությունների առաջացումը նպաստում է օդի հոսքի նվազմանը և ժամանակի ընթացքում կարող է նպաստել հոտառության զգացողության նվազմանը։ Սինուսային վիրահատույունները հաճախ կիրառվում են քթի խոռոչի օբստրուկցիան մեղմացնելու և հետագա ինֆեկցվելու հավանականությունը նվազեցնելու նպատակով։ Քթային ստերոիդների ինչպիսին է ֆլյուտիկազոնի կիրառումը նպաստում է խոռոչի բորբոքումը նվազեցնելուն[109]։

Կանացի անպտղաբերությունը կարելի է հաղթահարել արտամարմնային բեղմնավորման տեխնոլոգիայի շնորհիվ, մասնավորապես էմբրիոնի փոխպատվաստման շնորհիվ։ Տղամարդկան անպտղությունը, որը առաջացել է vas deferens բացակայության հետևանքով կարելի ա հաղթահարել ամորձային սպերմայի հավաքում ( սա իր մեջ ներառում է տեղային անեսթեզիայի տակ ամորձիներից փոքր հյուսվածքի հեռացումը և տեսանելի մի քանի սպերմայի բջիջների անջատումը այդ հյուսվածքից, հետագայում անջատված արդյունքը ներցիտոպլազմային ներարկելու համար),անմիջապես ամորձիներից սպերմայի հավաքումը։ Եթե հավաքված հյուսվածքում սպերմատոզոիդների քանակը քիչ է և սպոնտան բեղմնավորում իրականացնել հնարավոր չէ, ապա կարելի է կիրառել ներցիտոպլազմատիկ սպերմատոզոիդների ներարկում[110]։

Երրորդ կողմի օգնությամբ բեղմնավորումը նույնպես հնարավոր տարբերակ է Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ կանանց համար։ Չկան բավարար տեղեկություններ հակաօքսիդանտների վերջնարդյունքի վրա ազդեցության մասին[111]։

Ֆիզիկական վարժությունները սովորաբար Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների արտահիվանդանոցային խնամքի հիմնական մասն են կազմում[112]։ Շնչառական վարժություննեը ունեն մեծ արդյունավետույուն թոքի ֆունկցիայի բարելավման և առողջությանը վերաբերող կյանքի որակի բարձրացման հարցում։ Սակայն պետք է նշել, որ ապացուցողական տվյալները ունենց ցածր որակական հատակնիշներ[112]։


Կանխատեսումը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցսիտիկ ֆիբրոզի կանխատեսումը զգալիորեն բարելավել է ի շնորհիվ սքրինինգային թեստերի ավելի վաղ ախտորոշման, ավելի լավ բուժման և առողջապահական ծառայության ավելի հասանելի լինելու։ 1959 թվականին, ԱՄՆ-ում Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ երեխաների ապրելիության միջին ցուցանիշը վեց ամսեկանն էր[113]։ 2010 թվականին ցույց է տրվել, որ կանանց համար կյանքի տևողությունը միջինը կազմում է մինչև 37 տարեկանը, իսկ տղամարդկանց համար 40 տարեկանը[114]։ Կանադայում կյանքի միջիտ տևողությունը 1982 թվականին եղել է 24, իսկ 2007 թվականին 47,7 տարեկան[115]։ ԱՄՆ-ում, ըստ 2016 թվականի տվյալների, Ցիստիկ ֆիբրոզով ծնվախ հիվանդների կյանքի տևողությունը 47,7 է[116]։

ԱՄՆ-ում, 2009 թվականին Ցիստիկ ֆիբրոզզով հիվանդները գերազանցել են 18 տարեկանը, 92 տոկոսը ավատել է ավագ դպրոցը, 67 տոկոսը ունեցե է բարձրագույն կրթություն, 15 տոկոսը հաշմադամ էին, 9 տոկոսը գործազուրկ, 56 տոկոսը միայնակ էին/ամուսնացած չէին, 39 տոկոսը ամուսնացած էին և ապրում էին զույգի հետ[117]։

Կյանքի որակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Խրոնիկ հիվանդությունների վարումը հաճախ մարտահրավերային է։ Ցիստիկ ֆիբրոզը խրոնիկ հիվանդություն է, որը ախտահարում է "մարսոզական և շնչառական համակարգերը, որի շնորհիվ դիտվում է տարածուն ներծծման խանգարման և խրոնիկ շնչական վարակների առաջացմանը"[118]։ Խիտ լորձը փակում է թոքի շնչառական ուղիները, որի հետևանքով հաճախ տեղի է ունենում թոքի հյուսվածքի բոբոքում և ծանր վարակներով ախտահարում[119][120]։ Եթե այն կոմպենսացված է, դա անրադառնում է Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատի կյանքի որակի (ԿՈ) վրա և տժում են այդ անհատի առօրյա գործեր անելու ունակությունները։ Ելնելով Շմիտզի և Գոլդբեկի (2016 թվական) հետազոտությունների արդյունքենրից՝ Ցիստիկ ֆիբրոզը նպաստում է էմոցիոնալ սթրեսի առաջացմանը և անհատի համար, և նրա ընտանիքի անդամենրի համար, "ինչպես նաև անհրաժեշտ ժամանակատ ամենօրյա բուժումները կարող են հետագայում էլ ունենալ բացասկան ազդեցություն կյանքի որակի վրա"[121]։ Ինչևէ, Հավերմանը և կոլեգաները (2006 թվական), ցույց են տվել, որ երիտասարդ արտահիվանդանոցային Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատները , ովքեր մասնակցել են Ցիստիկ ֆիբրոզին վերաբերող հարցմանը "գնահատել են որոշ կյանքի որակին վերաբերող պահանջները ավելի բարձր քան իրնեց ծնողները"[122]։ Որպես հետևանք, արտահիվանդանոցային Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատները ունեն ավելի դրական հայացք իրեք իրենց նկատմամբ։ Ավելին, կան տարբեր մեթոդներ այս հիվանդների կյանքի որակը բարձրացնելու համար։ Ֆիզիկական վարժությունները ունեն նպատակ թոքի ֆունկցիան բարձրացնելու հարցում։ Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատի առօրյա գործողություններում ֆիզիկական վարժությունների ներմուծումը կարող է զգալիորեն լավացնել նրա կյանքի որակը[123]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի վերջնական բուժում չկա, բայց օգտագործվում են տարբեր դեղորայքներ, ինչպիսին են՝ խորխի մածուցիկությունը նվազեցնողները, բրոնխոլայնիչենրը և հակաբիոտիկները, որոնք համապատասխանորնեն ունեն նպատակ խորխի քանակը նվազեցնելու և ավելի ջրիկ դարձնելու, շնչական ուղիներիը լայնացնելու, բորբոքումը նվազեցնելու, թոքերի վարակային ախտահարումները բուժելու ֆունկցիաներ[124]։

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մուտացիա Տարածվածությունը

աշխարհում[125]

ΔF508 66%–70%[18]
G542X 2.4%
G551D 1.6%
N1303K 1.3%
W1282X 1.2%
All others 27.5%

Ցիստիկ ֆիբրոզը ամենահաճախ հանդիպող կյանքը սահմանափակող աուտոսոմային ռեցեսիվ հիվանդությունն է եվրոպական ծագում ունեցող մարդկանց շրջանում[126]։ Միացյալ Նահանգներում մոտավորապես 30.000 անհատներ ունեն ՑՖ. մեծամասնության մոտ ախտորոշումը կատարվում է կյանքի վեցերորդ ամսում: Կանադայում մոտավորապես 4.000 մարդ ոնի ՑՖ[127]։ Եվրոպական ծագման մարդկանց շրջանում 25-ից 1-ը և կովկասյան ամերիկացիների մոտ 30-ից 1-ը[128] Եվրոպական ծագման մարդկանց շրջանում 25-ից 1-ը և կովկասյան ամերիկացիների մոտ 30-ից 1-ը[129][130]։ Իռլանդիան ունի աշխարհում ՑՖ-ի ամենաբարձր տարածվածությունը` 1-ը 1353-ից:[131]։ Թեպետ տեխնիկապես ՑՖ հազվադեպ հիվանդություն է, այն գնահատվում է որպես աշխարհում ամենատարածված կյանքի տևողությունը կրճատող գենետիկական հիվանդություններից մեկը: Այն առավելապես տարածված է Արևմտյան աշխարհի ազգերի շրջանում: Բացառություն է Ֆինլանդիան, որտեղ 80 մարդկանցից միայն 1-ն է կրում ՑՖ մուտացիա[132]։ Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությունը հաստատում է. «Եվրոպական միությունում 2000-3000 նորածիններից մեկն ախտահարված է ՑՖ-ով»[133]։ Միացյալ Նահանգներում 3.500 երեխաներից մեկը ծնվում է ՑՖ-ով[134]։ 1997թ.-ին Միացյալ Նահանգներում 3.300 Կովկասյան երեխաներից մեկը ծնվել է ՑՖ-ով: Ի հակադրություն, Աֆրիկյան-Ամերիկյան 15.000 երեխաներից միայն մեկն է տառապում դրանով, և Ասիական-Ամերիկյան երեխաների շրջանում հաճախականությունն անգամ ավելի ցածր է` մեկը 32.000-ից[135]։ Ցիստիկ ֆիբրոզը հավասարապես է ախտորոշվում տղամարդկանց և կանանց շրջանում: Վիճակագրությունը ցույց է տալիս, որ տղամարդիկ հակված են ունենալ կյանքի ավելի երկար տևողություն, քան կանայք (պատճառները դեռևս ոչ հստակ են)[136][137], սակայն վերջերս կատարված հետազոտությունն ասում է, որ այս գենդերային տարբերությունը (gap?) չի կարող այլևս գոյություն ունենալ միգուցե նաև առողջապահական հնարավորությունների բարելավման շնորհիվ[138][139], մինչդեռ Իռլանդիայում վերջերս կատարված ուսումնասիրությունը հաստատում է կապ իգական էստրոգեն հորմոնի և ՑՖ-ի վատագույն ելքերի միջև[140]։ ՑՖ-ի ալելների բաշխումը տատանվում է տարբեր պոպուլյացիաների շրջանում: ΔF508 կրողների հաճախականությունը գնահատվել է որպես մեկը 200-ից հյուսիսային Շվեդիայում, մեկը 143-ից` Լիտվացիների շրջանում և մեկը 38-ից` Դանիայում: ΔF508 կրողներ հայտնաբերված չեն 171 ֆինների և 151 Սաամիի մարդկանց շրջանում[141]։ ΔF508-ն ի հայտ է գալիս Ֆինլանդիայում, բայց վերջինս փոքրամասնություն կազմող ալել է այնտեղ: Ինչպես հայտնի է, ՑՖ-ն հայտնաբերվել է Ֆինլանդիայում միայն 20 ընտանիքներում (տոհմերում):

Զարգացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ΔF508 մուտացիան գնահատվում է մինչև իսկ 52.000 տարեկան:[142] Բազմաթիվ հիպոթեզներ են առաջ քաշվել, թե ինչու է այսպիսի լետալ մուտացիան պահպանվել և տարածվել մարդկային պոպուլյացիայում: Այլ հաճախ հանդիպող աուտոսոմային ռեցեսիվ հիվանդությունները, ինչպես օրինակ մանգաղաբջջային անեմիան պաշտպանում են կրողներին այլ հիվանդություններից. էվոլյուցիոն հավասարակշռում ,որը հայտնի է որպես հետերոզիգոտային առավելություն: Կայունությունը ներքոհիշյալների հանդեպ առաջարկվել է որպես հետերոզիգոտների առավելության հնարավոր աղբյուր.

  • Խոլերա. Այն բացահայտմամբ, որ խոլերայի տոքսինը բնականոն գործունեության համար պահանջում է նորմալ ընդունող ՑՖՏԿ սպիտակուցներ, ենթադրվեց, որ մուտանտ ՑՖՏԿ գեներ կրողները շահում են խոլերայի և դիարեայի այլ պատճառների հանդեպ կայունությամբ[143]։ Հետագա ուսումնասիրությունները չհաստատեցին այս հիպոթեզը[144][145]։
  • Տիֆ. Նորմալ ՑՖ(TR?) սպիտակուցները անհրաժեշտ են նաև Salmonella Typhi-ի ներթափանցման համար բջիջների մեջ[146]․ ենթադրաբար, մուտանտ ՑՖՏԿ գեներ կրողները կարող են կայուն լինել տիֆոիդ տենդի հանդեպ: Ոչ մի in vivo ուսումնասիրություն դեռևս չի հաստատել սա: Երկու դեպքում էլ, ՑՖ-ի ցածր մակարդակը Եվրոպայից դուրս, որտեղ և խոլերան, և տիֆոիդ տենդը էնդեմիկ են, անմիջականորեն բացատրելի չեն:
  • Դիարեա. ՑՖ-ի տարածվածությունը Եվրոպայում կարող է կապված լինել խոշոր եղջերավոր անասունների ընտելացման զարգացման հետ: Այս վարկածի դեպքում եզակի մուտանտ ՑՖՏԿ կրողները ունեն որոշակի պաշտպանություն դիարեայից` առաջացած լակտոզայի հանդեպ անտանելիության պատճառով, որը նախորդում է լակտոզայի հանդեպ անելիություն առաջացնող մուտացիաների հայտնվելուն[147]։
  • Տուբերկուլյոզ. Այլ հնարավոր բացատրություն է այն, որ այս գենի կրողները կարող են ունենալ որոշակի կայունություն տուբերկուլյոզի հանդեպ[148][149]։ Այս հիպոթեզը հիմնված է այն դրույթի վրա, որ ՑՖՏԿ գենի մուտացիա կրողները ունեն էնզիմներից մեկի` արիլսուլֆատազայի անբավարար գործունեություն, որն անհրաժեշտ է Mycobacterium tuberculosis-ի վիրուլենտության համար: Քանի որ M.tuberculosis պետք է օգտագործի ընդունողի հնարավորությունները անհատի վրա ազդելու համար, և էնզիմի պակասի շնորհիվ այն չի կարող դրսևորել իր վիրուլենտությունը, ՑՖՏԿ-ի մուտացիայի կրող լինելը կարող է ապահովել տուբերկուլյոզի հանդեպ կայունությունը[150]։


History[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դորոտի Անդերսենը առաջինը նկարագրել է Ցիսիկ ֆիբրոզը 1938 թվականին։

Ենթադրվում է, որ Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջացել է 3000 ՄԹԱ, որտև տեղի է ունեցել մարդկանց միգրացիա, գեների մուտացիա, սնուցման մեջ նոր սնունդների ներմուծումը[151]։ Չնայած այն բանի, որ մինչև 1930 ականները Ցիստիկ ֆիբրոզի ամբողջ կլինիկական ասպեկտրը հայտնի չէր, դրան վերաբերող շատ մասեր արդեն հայտնի էին։ Իսկապես, 18-րդ դարի գրականությունը Գերմանիայից և Շվեյցարիայից զգուշացնում էին "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben" կամ "Վիշտ է սպասվում այն երեխային, ով ճակատը համբրելիս աղի է թվում, քանի որ նա անիծված է և շուտով պետք է մահանա", և վկայում էին Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ առկա աղի կորստի և հիվանդության միջև[151]։

19-րդ դաում, Կարլ վոն Ռոկիտանսկին նկարագրել է մահվան դեպք մեկոնիալ պերիտոնիտով (Մեկոնիում՝ նորածնի առաջին կղանքը), որը բարդություն է Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդի մոտ առկա մեկոնիալ աղիքային անանցանելիության։ Մեկոնիալ իլեուսը ( աղիքային անանցանելիություը) առաջին անգամ նկարագրել է Կարլ Լանդստեիները 1905 թվականին[151]։ 1936 թվականին, Գվիդո Ֆանկոնին նկարագրել է վիճակ, որը գտնվել է հետևյալ հիվանդությունների միջև՝ Ցելիակիայի, ենթաստամոքսյին գեղձի ցիստիկ ֆիբրոզի և բրոնխոէկտազիայի[152]։

1938 թվականին, Դորոտի Անդերսենը՝ Ամերիկյան երեխաների հիվանդություններ թերթում հրապարակել է հոդված "Ենթաստամոքսային գեղձի ցիստիկ ֆիբրոզ և դրա կապը Ցելիակիա հիվանդության հետ՝ կլինիկական և պաթոլոգիական հետազոտություն"։ Նա առաջին է նկարագրել Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ բնորոշ ենթաստամոքասյին գեղջի կինիկական նշանները, ինչպես նաև հաստատել կապ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ առաջացող թոքերի և աղիների ախտահարումների միջև[9]։ Ինչպես նաև, նա եղել է առաջինը, ով ներկայացրել է հիփոթեզ, ըստ որի Ցիստիկ ֆիբրոզը ռեցեսիվ տիպով ժառանգվող հիվանդություն է։ Դորոտի Անդերսենը եղել է առաջինը, ով երեխաների մոտ կիրառել է ենթաստամոքսային գեղձի էնզիմներով փոխարինող թերապիան։ 1952 թվականին, Սուրբ Պոլ Ագնեսը հայտնաբերել է ոչ նորմալ փոփոխություններ քրտինքի էլեկտրոլիտային կազմում: Քրտինքի թեստը զարգացել է հաջորդող տասնամյակների ընթացքում[153]։

Առաջին կապը Ցիստիկ ֆիբրոզի և այլ մարկերի (Պարոքսոնազե) միջև հայտանբերվել է 1985 թվականին Հանս Էբերգի կողմից, որը նշում էր, որ կա մեկ լոկուս Ցիստիկ ֆիբրոզի համար։ 1988 թվականին, Ֆրանսիս Կոլինսի, Լապ-Չի Տսուի և Ջոն Ռ․ Ռիորդանի կողմից հայտնաբերվել է Ցիստիկ ֆիբրոզի առաջին ΔF508 մուտացիան, որը գտնվում է յոթերորդ քրոմոսոմի վրա։ Հաջորդական հետազոտությունները հայտնաբերել են 1000-ից ավել տարբեր մուտացիաներ, որոնք առաջացնում են Ցիստիկ ֆիբրոզ։

Քանի որ ՑՖՏԿ գենում մուտացիաները փոքր են, դասական գենետիկ հետազոտությունները ճժգրիտ կերպով չեն կարողանում մատնանշել մուտացիայի ենթարկված գեները[154]։ Օգտագործելով սպիտակուցային մարկերները, գեն-կապակցված հետազոտությունների շնորհիվ հնարավոր եղավ հայտնաբերել մուտացիան 7-րդ քրոնոսոմի վրա։ Հետագայում օգտագործվեցին քրոմոսոմի քայլքային և թռիչքային մեթոդները որպեսզի տարբերակվեն և սեքվեստավորման ենթարկվեն գեները[155]։ 1989 թվականին, Լապ-Չի Տսուն ստեղծեց հետազոտական թիմ Տորոնտո քաղաքում գտնվող Հիվանդ երեխաների հիվանդանոցում, և հայտնաբերվեց Ցիստիկ ֆիբրոզի առաջացման համար պատասխանատում գենը։ Ցիստիկ ֆիբրոզը հանդիսանում է դասական հիվանդություն, որի ժամանակ մարդու գենետիկ խանգարումը բացատրվում է գեների առաջխաղացող գենետիկայով ( Առաջխաղացող գենետիկան մեթոդը բնորոշում է գենտիկական հիմքը, որը պատասխանատու է ֆենոտիպի համար)։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գենային թերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գենային թերապիան ուսումնասիրվում է որպես Ցիստիկ ֆիբրոզի պոտենցիալ բուժման մեթոդ։ 2016 թվականի կլինիկական հետազոտությունների տվյալներից ելնելով ցույց է տրվել, որ կան սահմանափակ հաջողություններ, ինչը նշանակում է, որ գենային թերապիան կիրառելի չէ ռուտին տարբերակով[156]։ 2015 թվականին հրապաևակված հետազոտությունները հայտնաբերել են փոքր առավելություններ այս հարցի վերաբերյալ[157]։

Շատ Ցիստիկ ֆիբրոզի գենային թերապիաների հիմնական նպատակը ՑՖՏԿ գենի նորմալ պատճենի տեղադրում է ախտահարված բջիջների մեջ։ Նորմալ ՑՖՏԿ գենի ներմուծումը ախտահարված բջջի էպիթելի մեջ կնպաստի դրանում նորմալ ՑՖՏԿ սպիտակուցի արտադրմանը թիրախային բջիջներում, առանց կողմնակի ազդեցությունների կամ բորբոքային պատասխանի առաջացման։ Որպեսզի կանխվի Ցիստիկ ֆիբրոզի թոքային դրսևորումները, անհրաժեշտ է նորմալ ՑՖՏԿ սպիտակուցի գենի էքսպրեսիայի 5-10 տոկոս[158]։ Գենի փոխպատվաստման տարբեր մոտեցումներ են մշակվել, դրանցից են լիպոսոմները և վիրուսային վեկտորները կենդանի օրգանիզմների և կլինիկական հետազոտությունները։ Ինչևէ, երկու մեթոդներն էլ համեմատական կարգով համարվում են անարդյունավետ[159], դա հիմնականում կապված է նրա հետ, որ շատ քիչ բջիջներ են վերցնում վեկտորը և վերարտադրում գենը։ Սրա հետևանքով բուժումը ունի ցածր արդյունավետություն։ Ի լրացում, խնդիրները նկատվել են հավելյալ ԴՆԹ-ի տարանջատման ժամանակ, նույնիսկ բուժման արդյունքում արտադրված գեները ստացվում էին անկայուն[160]։ Տեղի է ունեցել Ղիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների աղիների ցողունային բջիջների օրգանոիդներում ՑՖՏԿ կուլտուրայի վերականգնում CRISPR/Cas9 կողմից[161]։

Ֆագերով թերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆագերով կամ վիրուսային ֆագերով թերապիան ուսումնասիրվում է Ցիտսիկ ֆիբրոզով հիվանդեի մոտ առկա դեղորայքակայուն բակտերիաների բուժման նպատակով[162][163]։

Փոքր մոլեկուլներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Փոքր մոլեկուլների ներմուծումը, որոց նպատակը կլինի ՑՖՏԿ գենի բազմաթիվ մուտացիաներին կոմպենսումը դեռ զարգացման ընթացքում է։ Մեթոդներից մեկը ստեղծել դեղորայք, որը կստիպի ռիբոսոմին գերազանցել արգելակող կոդոնին և կսինթեզի ամբողջական ՑՖՏԿ սպիտակուց։ Ցիստիկ ֆիբրոզի մոտ 10 տոկոսը կազմված է ԴՆԹ-ում առկա ոչ հասուն արգելակող կոդոններից։ Սա բերում է սպիտակուցի սինթեզի վաղաժամ ընդհատմանը և կտրտված սպիտակուցների առաջացմանը։ Այդ դեղորայքի թիրախը լինելու են նոնսենս (անհեթհեթ) մուտացիաները (պատասխանատու են արգելակող կոդոնների համար) ինչպիսին է G542X-ը, որի հետևանքով ամինաթթու գլիցինը 542 դիրքում փոխարինվում է արգելակող կոդոնով։ Ամինոգլիկոզիդային հակաբիոտիկները փոխազդում են սպիտակուցային սինթեզի և սխալ-ուղումների հետ։ Որոշ դեպքերում, դրանց շնորհիվ բջիջները գերազացնում են անհաս արգելակող կոդոններին պատահական ամինաթթու դրանց փոխարեն ներմուծելով։ Սրա շնորհիվ լինում է հնարավորություն էքսպրեսելու ամբողջական սպիտակուց[164]։ Ամինոգլիկոզիդներից գենտամիցինը օգտագործվում է լաբորատոր պայմաններում Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների թոքերի բջիջների բուժման համար, որպեսզի դրանք արտադրեն ամբողջական սպիտակուցներ[165]։ Այլ դեղորայք, որը թիրախային ազդում է նոնսենս մուտացիաների վրա, դա ատալուրենն է, որը գտնվում է կլինիկական հետազոտությունների 3-րդ փուլում սկսած 2011 թվականի հոկտեմբերից[166]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

References[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 O'Sullivan BP, Freedman SD (30 May 2009)։ «Cystic fibrosis.»։ Lancet 373 (9678): 1891–904։ PMID 19403164։ doi:10.1016/s0140-6736(09)60327-5 
  2. 2,0 2,1 2,2 Hodson Margaret, Geddes Duncan, Bush Andrew, eds. (2012)։ Cystic fibrosis (3rd ed.)։ London: Hodder Arnold։ էջ 3։ ISBN 978-1-4441-1369-3։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  3. 3,0 3,1 3,2 Massie J, Delatycki MB (December 2013)։ «Cystic fibrosis carrier screening.»։ Paediatric Respiratory Reviews 14 (4): 270–5։ PMID 23466339։ doi:10.1016/j.prrv.2012.12.002 
  4. Buckingham Lela (2012)։ Molecular diagnostics fundamentals, methods, and clinical applications (2nd ed.)։ Philadelphia: F.A. Davis Co.։ էջ 351։ ISBN 978-0-8036-2975-2։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  5. «Cystic fibrosis adult care consensus conference report»։ Chest 125 (90010): 1–39։ 2004։ PMID 14734689։ doi:10.1378/chest.125.1_suppl.1S 
  6. Warnock L, Gates A (21 December 2015)։ «Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD001401։ PMID 26688006։ doi:10.1002/14651858.CD001401.pub3 
  7. Ong T, Ramsey BW (15 September 2015)։ «Update in Cystic Fibrosis 2014.»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 192 (6): 669–75։ PMID 26371812։ doi:10.1164/rccm.201504-0656UP 
  8. Nazareth D, Walshaw M (October 2013)։ «Coming of age in cystic fibrosis - transition from paediatric to adult care.»։ Clinical Medicine 13 (5): 482–6։ PMID 24115706։ doi:10.7861/clinmedicine.13-5-482 
  9. 9,0 9,1 Andersen DH (1938)։ «Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study»։ Am J Dis Child 56 (2): 344–399։ doi:10.1001/archpedi.1938.01980140114013 
  10. Quinton PM (June 2007)։ «Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland»։ Physiology 22 (3): 212–25։ PMID 17557942։ doi:10.1152/physiol.00041.2006։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-04-15-ին 
  11. 11,0 11,1 Hardin DS (August 2004)։ «GH improves growth and clinical status in children with cystic fibrosis – a review of published studies»։ Eur. J. Endocrinol. 151 (Suppl 1): S81–5։ PMID 15339250։ doi:10.1530/eje.0.151S081 
  12. 12,0 12,1 De Lisle RC (September 2009)։ «Pass the bicarb: the importance of HCO3- for mucin release»։ J. Clin. Invest. 119 (9): 2535–7։ PMC 2735941։ PMID 19726878։ doi:10.1172/JCI40598 
  13. O'Malley CA (May 2009)։ «Infection control in cystic fibrosis: cohorting, cross-contamination, and the respiratory therapist»։ Respir Care 54 (5): 641–57։ PMID 19393108։ doi:10.4187/aarc0446։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-07-15-ին 
  14. Congenital bilateral absence of the vas deferens
  15. «Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic fibrosis»։ Gastroenterology 131 (4): 1030–9։ October 2006։ PMC 1764617։ PMID 17030173։ doi:10.1053/j.gastro.2006.07.016 
  16. «Unexplained bruising: weighing the pros and cons of possible causes»։ Consultant for Pediatricians 9: 201–2։ 2010 
  17. «Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Pulmonary Complications: Hemoptysis and Pneumthorax»։ Am J Respir Crit Care Med 182 (3): 298–306։ March 2010։ PMID 20299528։ doi:10.1164/rccm.201002-0157OC 
  18. 18,00 18,01 18,02 18,03 18,04 18,05 18,06 18,07 18,08 18,09 18,10 18,11 18,12 18,13 18,14 18,15 18,16 18,17 18,18 18,19 18,20 18,21 18,22 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Robbins, Stanley L., Abbas, Abul K., Fausto, Nelson (2007)։ Robbins basic pathology։ Saunders/Elsevier։ ISBN 978-1-4160-2973-1 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 «Cystic fibrosis»։ The New England Journal of Medicine 352 (19): 1992–2001։ May 2005։ PMID 15888700։ doi:10.1056/NEJMra043184 
  20. «Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis»։ Arch. Bronconeumol. (Spanish) 41 (10): 560–5։ October 2005։ PMID 16266669։ doi:10.1016/S1579-2129(06)60283-8  (չաշխատող հղում)
  21. Amin Reshma, Noone Peadar G., Ratjen Felix (2012-12-12)։ «Chemical pleurodesis versus surgical intervention for persistent and recurrent pneumothoraces in cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 12: CD007481։ ISSN 1469-493X։ PMID 23235645։ doi:10.1002/14651858.CD007481.pub3 
  22. «Nasal endoscopic evaluation of children and adolescents with cystic fibrosis»։ Braz J Otorhinolaryngol 75 (6): 806–13։ December 2009։ PMID 20209279։ doi:10.1590/S1808-86942009000600006։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-06-04-ին 
  23. «The antrochoanal polyp»։ Rhinology 42 (4): 178–82։ December 2004։ PMID 15626248 
  24. «Impact of sinusitis in cystic fibrosis»։ J. Allergy Clin. Immunol. 90 (3 Pt 2): 547–52։ September 1992։ PMID 1527348։ doi:10.1016/0091-6749(92)90183-3 
  25. «Studies in cystic fibrosis of the pancreas; occurrence of rectal prolapse»։ N. Engl. J. Med. 259 (9): 409–12։ August 1958։ PMID 13578072։ doi:10.1056/NEJM195808282590901 
  26. «Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis»։ N. Engl. J. Med. 339 (10): 653–8։ September 1998։ PMID 9725922։ doi:10.1056/NEJM199809033391002 
  27. 27,0 27,1 27,2 Assis DN, Freedman SD (March 2016)։ «Gastrointestinal Disorders in Cystic Fibrosis»։ Clinics in Chest Medicine (Review) 37 (1): 109–18։ PMID 26857772։ doi:10.1016/j.ccm.2015.11.004 
  28. «New insights on gastro-esophageal reflux in cystic fibrosis by longitudinal follow up»։ Arch. Dis. Child. 66 (11): 1339–45։ November 1991։ PMC 1793275։ PMID 1755649։ doi:10.1136/adc.66.11.1339 
  29. «Liver and biliary problems in cystic fibrosis»։ Br. Med. Bull. 48 (4): 877–92։ October 1992։ PMID 1458306 
  30. «Liver disease in cystic fibrosis»։ J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 43 (Suppl 1): S49–55։ July 2006։ PMID 16819402։ doi:10.1097/01.mpg.0000226390.02355.52 
  31. «Insulin sensitivity in cystic fibrosis»։ Diabetes 43 (8): 1020–6։ August 1994։ PMID 8039595։ doi:10.2337/diabetes.43.8.1020 
  32. 32,0 32,1 32,2 «Diabetes mellitus in patients with cystic fibrosis»։ J Bras Pneumol 33 (2): 213–21։ April 2007։ PMID 17724542։ doi:10.1590/S1806-37132007000200017 
  33. «Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis»։ Thorax 54 (11): 961–7։ November 1999։ PMC 1745400։ PMID 10525552։ doi:10.1136/thx.54.11.961 
  34. «[Review on hypertrophic osteoarthropathy and digital clubbing]»։ Revue Médicale de Bruxelles (French) 24 (2): 88–94։ April 2003։ PMID 12806875 
  35. «Finger clubbing in cystic fibrosis»։ Arch. Dis. Child. 61 (6): 576–9։ June 1986։ PMC 1777828։ PMID 3488032։ doi:10.1136/adc.61.6.576 
  36. «Fertility in men with cystic fibrosis: an update on current surgical practices and outcomes»։ Chest 118 (4): 1059–62։ October 2000։ PMID 11035677։ doi:10.1378/chest.118.4.1059 
  37. «Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility»։ Human Reproduction Update 18 (6): 703–713։ 2012։ PMID 22709980։ doi:10.1093/humupd/dms027 
  38. «Congenital bilateral absence of vas deferens in the absence of cystic fibrosis»։ Lancet 344 (8935): 1473–4։ November 1994։ PMID 7968122։ doi:10.1016/S0140-6736(94)90292-5 
  39. «Pregnancy in cystic fibrosis. Fetal and maternal outcome»։ Chest 118 (1): 85–91։ July 2000։ PMID 10893364։ doi:10.1378/chest.118.1.85 
  40. «Profile : Lap-Chee Tsui»։ Science.ca։ 1989-05-09։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-05-03-ին։ Վերցված է 2013-01-23 
  41. «Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations—correlation with incidence data and application to screening»։ Hum. Mutat. 19 (6): 575–606։ June 2002։ PMID 12007216։ doi:10.1002/humu.10041 
  42. «An apical PDZ protein anchors the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to the cytoskeleton»։ J. Biol. Chem. 273 (31): 19797–801։ July 1998։ PMID 9677412։ doi:10.1074/jbc.273.31.19797 
  43. «Profile of an unknown airway cell.»։ Nature 560 (7718): 313–314։ August 2018։ Bibcode:2018Natur.560..313T։ PMID 30097657 ։ doi:10.1038/d41586-018-05813-7 
  44. Childers, Eckel & Himmel 2007
  45. Xu, Szép & Lu 2009
  46. Moskwa, Lorentzen & Excoffon 2007
  47. Conner, Wijkstrom-Frei & Randell 2007
  48. «Role of airway surface liquid and submucosal glands in cystic fibrosis lung disease»։ Am. J. Physiol., Cell Physiol. 284 (1): C2–15։ January 2003։ PMID 12475759։ doi:10.1152/ajpcell.00417.2002 
  49. Marieb E.N., Hoehn K., Hutchinson M. (2014)։ «22: The Respiratory System»։ Human Anatomy and Physiology։ Pearson Education։ էջ 906։ ISBN 978-0805361179 
  50. 50,0 50,1 Saiman L (2004)։ «Microbiology of early CF lung disease»։ Paediatric Respiratory Reviews 5 (Suppl A): S367–69։ PMID 14980298։ doi:10.1016/S1526-0542(04)90065-6 
  51. 51,0 51,1 «IL-17A impairs host tolerance during airway chronic infection by Pseudomonas aeruginosa»։ Scientific Reports 6: 25937։ May 2016։ Bibcode:2016NatSR...625937L։ PMC 4870500։ PMID 27189736։ doi:10.1038/srep25937 
  52. «Nosocomial acquisition of Pseudomonas aeruginosa by cystic fibrosis patients»։ J. Clin. Microbiol. 29 (6): 1265–7։ June 1991։ Bibcode:1991JPoSA..29.1265A։ PMC 271975։ PMID 1907611։ doi:10.1002/pola.1991.080290905 
  53. Centers for Disease Control Prevention (CDC) (June 1993)։ «Pseudomonas cepacia at summer camps for persons with cystic fibrosis»։ MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 42 (23): 456–9։ PMID 7684813 
  54. «Acquisition of Pseudomonas cepacia at summer camps for patients with cystic fibrosis. Summer Camp Study Group»։ J. Pediatr. 124 (5 Pt 1): 694–702։ May 1994։ PMID 7513755։ doi:10.1016/S0022-3476(05)81357-5 
  55. «The environmental risk factors associated with medical and dental equipment in the transmission of Burkholderia (Pseudomonas) cepacia in cystic fibrosis patients»։ J. Hosp. Infect. 32 (4): 249–55։ April 1996։ PMID 8744509։ doi:10.1016/S0195-6701(96)90035-3 
  56. «Identification of airborne dissemination of epidemic multiresistant strains of Pseudomonas aeruginosa at a CF centre during a cross infection outbreak»։ Thorax 58 (6): 525–27։ June 2003։ PMC 1746694։ PMID 12775867։ doi:10.1136/thorax.58.6.525 
  57. Høiby N (June 1995)։ «Isolation and treatment of cystic fibrosis patients with lung infections caused by Pseudomonas (Burkholderia) cepacia and multiresistant Pseudomonas aeruginosa»։ Neth J Med 46 (6): 280–87։ PMID 7643943։ doi:10.1016/0300-2977(95)00020-N 
  58. 58,0 58,1 «Occurrence and relevance of filamentous fungi in respiratory secretions of patients with cystic fibrosis—a review»։ Med. Mycol. 47 (4): 387–97։ June 2009։ PMID 19107638։ doi:10.1080/13693780802609604 
  59. «Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: current understanding and future directions»։ Med. Mycol. 47 (Suppl 1): S331–7։ 2009։ PMID 18668399։ doi:10.1080/13693780802266777 
  60. «The relevance of sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis in the genomic era.»։ The Clinical Biochemist. Reviews 26 (4): 135–53։ November 2005։ PMC 1320177։ PMID 16648884 
  61. 61,0 61,1 «Cystic fibrosis»։ BMJ 335 (7632): 1255–9։ December 2007։ PMC 2137053։ PMID 18079549։ doi:10.1136/bmj.39391.713229.AD 
  62. Ross LF (September 2008)։ «Newborn screening for cystic fibrosis: a lesson in public health disparities»։ The Journal of Pediatrics 153 (3): 308–13։ PMC 2569148։ PMID 18718257։ doi:10.1016/j.jpeds.2008.04.061 
  63. «Epidemiology and survival analysis of cystic fibrosis in an area of intense neonatal screening over 30 years»։ American Journal of Epidemiology 156 (5): 397–401։ September 2002։ PMID 12196308։ doi:10.1093/aje/kwf064։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-06-27-ին 
  64. Minarowski Łukasz, Sands Dorota, Minarowska Alina, Karwowska Alicja, Sulewska Anetta, Gacko Marek, Chyczewska Elzbieta (2008)։ «Thiocyanate concentration in saliva of cystic fibrosis patients.»։ Folia Histochemica et Cytobiologica 46 (2): 245–6։ PMID 18519245։ doi:10.2478/v10042-008-0037-0 
  65. Freudenheim Milt (2009-12-22)։ «Tool in Cystic Fibrosis Fight: A Registry»։ The New York Times։ էջեր D1։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-05-24-ին։ Վերցված է 2009-12-21 
  66. «Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine - ACOG»։ www.acog.org։ Արխիվացված օրիգինալից 25 February 2017-ին։ Վերցված է 24 February 2017 
  67. 67,0 67,1 Elborn JS (29 April 2016)։ «Cystic fibrosis.»։ Lancet 388 (10059): 2519–2531։ PMID 27140670։ doi:10.1016/S0140-6736(16)00576-6 
  68. «Carrier screening for cystic fibrosis: implications for obstetric and gynecologic practice»։ Am. J. Obstet. Gynecol. 164 (4): 1077–83։ April 1991։ PMID 2014829։ doi:10.1016/0002-9378(91)90589-j 
  69. «Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women»։ Lancet 1 (8493): 1287–93։ June 1986։ PMID 2423826։ doi:10.1016/S0140-6736(86)91218-3 
  70. «Pregnancy loss rates after midtrimester amniocentesis»։ Obstet Gynecol 108 (5): 1067–72։ November 2006։ PMID 17077226։ doi:10.1097/01.AOG.0000240135.13594.07 
  71. «A cost-benefit analysis of preimplantation genetic diagnosis for carrier couples of cystic fibrosis»։ Fertil. Steril. 93 (6): 1793–804։ April 2010։ PMID 19439290։ doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.053 
  72. Hayes D Jr, Wilson KC, Krivchenia K, Hawkins SMM, Balfour-Lynn IM, Gozal D, Panitch HB, Splaingard ML, Rhein LM, Kurland G, Abman SH, Hoffman TM, Carroll CL, Cataletto ME, Tumin D, Oren E, Martin RJ, Baker J, Porta GR, Kaley D, Gettys A, Deterding RR (1 February 2019)։ «Home Oxygen Therapy for Children. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline.»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 199 (3): e5–e23։ PMID 30707039 ։ doi:10.1164/rccm.201812-2276ST 
  73. «Efficacy and safety of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis»։ Pediatr. Pulmonol. 32 (4): 314–27։ October 2001։ PMID 11568993։ doi:10.1002/ppul.1125 
  74. «Effect of nebulized colistin sulphate and colistin sulphomethate on lung function in patients with cystic fibrosis: a pilot study»։ J. Cyst. Fibros. 3 (1): 23–8։ March 2004։ PMID 15463883։ doi:10.1016/j.jcf.2003.12.005 
  75. «Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178 (9): 921–8։ November 2008։ PMC 2577727։ PMID 18658109։ doi:10.1164/rccm.200712-1804OC 
  76. «Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD001021։ 2011։ PMID 21412868։ doi:10.1002/14651858.CD001021.pub2 
  77. «European Medicines Agency - Find medicine - Quinsair»։ www.ema.europa.eu։ Արխիվացված օրիգինալից 26 December 2016-ին։ Վերցված է 26 December 2016 
  78. Langton Hewer SC, Smyth AR (25 April 2017)։ «Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD004197։ PMID 28440853։ doi:10.1002/14651858.CD004197.pub5 
  79. «Long-term azitromycin treatment of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection; an observational cohort study»։ J. Cyst. Fibros. 4 (1): 35–40։ March 2005։ PMID 15752679։ doi:10.1016/j.jcf.2004.09.001 
  80. «Aminoglycoside prescribing and surveillance in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 167 (6): 819–23։ March 2003։ PMID 12623858։ doi:10.1164/rccm.200109-012CC 
  81. Hurley MN, Forrester DL, Smyth AR (5 June 2013)։ «Antibiotic adjuvant therapy for pulmonary infection in cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD008037։ PMID 23737089։ doi:10.1002/14651858.CD008037.pub3 
  82. «Hypertonic saline for cystic fibrosis»։ N. Engl. J. Med. 354 (17): 1848–51; author reply 1848–51։ April 2006։ PMID 16642591։ doi:10.1056/NEJMc060351 
  83. Lieberman J (July 1968)։ «Dornase aerosol effect on sputum viscosity in cases of cystic fibrosis»։ JAMA 205 (5): 312–3։ PMID 5694947։ doi:10.1001/jama.205.5.312 
  84. 84,0 84,1 Balfour-Lynn Ian M., Welch Karen (2016-08-23)։ «Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD001915։ ISSN 1469-493X։ PMID 27552284։ doi:10.1002/14651858.CD001915.pub5 
  85. Burgess L, Southern KW (Aug 5, 2014)։ «Pneumococcal vaccines for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD008865։ PMID 25093421։ doi:10.1002/14651858.CD008865.pub3 
  86. Dharmaraj Poonam, Smyth Rosalind L. (2014-03-06)։ «Vaccines for preventing influenza in people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD001753։ ISSN 1469-493X։ PMID 24604671։ doi:10.1002/14651858.CD001753.pub3 
  87. 87,0 87,1 87,2 Whiting P, Al M, Burgers L, Westwood M, Ryder S, Hoogendoorn M, Armstrong N, Allen A, Severens H, Kleijnen J (March 2014)։ «Ivacaftor for the treatment of patients with cystic fibrosis and the G551D mutation: a systematic review and cost-effectiveness analysis.»։ Health Technology Assessment 18 (18): 1–106։ PMC 4780965։ PMID 24656117։ doi:10.3310/hta18180 
  88. Wainwright CE (October 2014)։ «Ivacaftor for patients with cystic fibrosis.»։ Expert Review of Respiratory Medicine 8 (5): 533–8։ PMID 25148205։ doi:10.1586/17476348.2014.951333 
  89. Commissioner Office of the։ «Press Announcements - FDA approves new treatment for cystic fibrosis»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-01-18-ին։ Վերցված է 2017-01-16 
  90. «FDA approves another Vertex drug for treatment of cystic fibrosis - The Boston Globe» 
  91. «Tezacaftor (VX-661) for Cystic Fibrosis - Cystic Fibrosis News Today»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2018-09-29-ին։ Վերցված է 2018-12-23 
  92. Cheng K, Ashby D, Smyth RL (11 September 2017)։ «Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 9: CD000222։ PMID 28891588։ doi:10.1002/14651858.CD000222.pub4 
  93. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ War20152 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  94. McIlwaine Maggie, Button Brenda, Dwan Kerry (2015-06-17)։ «Positive expiratory pressure physiotherapy for airway clearance in people with cystic fibrosis»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD003147։ PMID 26083308։ doi:10.1002/14651858.cd003147.pub4 
  95. Andersen J. B., Qvist J., Kann T. (October 1979)։ «Recruiting collapsed lung through collateral channels with positive end-expiratory pressure»։ Scandinavian Journal of Respiratory Diseases 60 (5): 260–6։ PMID 392747 
  96. Groth S., Stafanger G., Dirksen H., Andersen J. B., Falk M., Kelstrup M. (July 1985)։ «Positive expiratory pressure (PEP-mask) physiotherapy improves ventilation and reduces volume of trapped gas in cystic fibrosis»։ Bulletin Europeen de Physiopathologie Respiratoire 21 (4): 339–343։ PMID 3899222 
  97. 97,0 97,1 97,2 Moran Fidelma, Bradley Judy M., Piper Amanda J. (2017)։ «Non-invasive ventilation for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2: CD002769։ ISSN 1469-493X։ PMID 28218802։ doi:10.1002/14651858.CD002769.pub5 
  98. «The effects of massage therapy in improving outcomes for youth with cystic fibrosis: an evidence review»։ Pediatr Nurs 31 (4): 328–32։ 2005։ PMID 16229132 
  99. http://emedicine.medscape.com/article/906209-overview#a2 Archived 2016-10-05 at the Wayback Machine.
  100. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Amin20122 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  101. «Simultaneous liver and pancreas transplantation in patients with cystic fibrosis»։ Transplant. Proc. 37 (8): 3567–9։ October 2005։ PMID 16298663։ doi:10.1016/j.transproceed.2005.09.091 
  102. «Risk factors for death of patients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173 (6): 659–66։ March 2006։ PMC 2662949։ PMID 16387803։ doi:10.1164/rccm.200410-1369OC 
  103. Somaraju Usha Rani, Solis-Moya Arturo (2016-11-23)։ «Pancreatic enzyme replacement therapy for people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD008227։ ISSN 1469-493X։ PMID 27878805։ doi:10.1002/14651858.CD008227.pub3 
  104. «Cystic fibrosis related diabetes»։ Paediatr Respir Rev 10 (3): 118–23; quiz 123։ September 2009։ PMID 19651382։ doi:10.1016/j.prrv.2009.04.004 
  105. Onady Gary M., Stolfi Adrienne (2016-04-18)։ «Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD004730։ ISSN 1469-493X։ PMID 27087121։ doi:10.1002/14651858.CD004730.pub4 
  106. Ferguson Janet H., Chang Anne B. (2014-05-14)։ «Vitamin D supplementation for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD007298։ ISSN 1469-493X։ PMID 24823922։ doi:10.1002/14651858.CD007298.pub4 
  107. 107,0 107,1 107,2 Conwell Louise S., Chang Anne B. (2014-03-14)։ «Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD002010։ ISSN 1469-493X։ PMID 24627308։ doi:10.1002/14651858.CD002010.pub4 
  108. «Growth hormone treatment enhances nutrition and growth in children with cystic fibrosis receiving enteral nutrition»։ J. Pediatr. 146 (3): 324–8։ March 2005։ PMID 15756212։ doi:10.1016/j.jpeds.2004.10.037 
  109. «Management of sinusitis in adult cystic fibrosis»։ Am J Rhinol 11 (1): 11–4։ 1997։ PMID 9065342։ doi:10.2500/105065897781446810 
  110. «Congenital bilateral absence of the vas deferens, cystic fibrosis mutation analysis and intracytoplasmic sperm injection»։ Hum. Reprod. 15 (2): 431–5։ February 2000։ PMID 10655317։ doi:10.1093/humrep/15.2.431 
  111. Ciofu O, Lykkesfeldt J (Aug 7, 2014)։ «Antioxidant supplementation for lung disease in cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD007020։ PMID 25102015։ doi:10.1002/14651858.CD007020.pub3 
  112. 112,0 112,1 Radtke T, Nevitt SJ, Hebestreit H, Kriemler S (1 November 2017)։ «Physical exercise training for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD002768։ PMID 29090734։ doi:10.1002/14651858.CD002768.pub4 
  113. Davis Pamela B. (2006)։ «Cystic Fibrosis Since 1938»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 173 (5): 475–482։ ISSN 1073-449X։ PMID 16126935։ doi:10.1164/rccm.200505-840OE 
  114. MacKenzie T, Gifford AH, Sabadosa KA, Quinton HB, Knapp EA, Goss CH, Marshall BC (Aug 19, 2014)։ «Longevity of patients with cystic fibrosis in 2000 to 2010 and beyond: survival analysis of the cystic fibrosis foundation patient registry.»։ Annals of Internal Medicine 161 (4): 233–41։ PMC 4687404։ PMID 25133359։ doi:10.7326/m13-0636 
  115. «Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report»։ Canadian Cystic Fibrosis Foundation։ 2007։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2010-07-15-ին։ Վերցված է 2010-03-14 
  116. «Annual Data Report 2016 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry»։ էջ 4։ Վերցված է 19 June 2018 
  117. «Cystic Fibrosis Patient Registry Annual Data Report 2009»։ Cystic Fibrosis Foundation։ 2009։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2012-01-05-ին 
  118. «Innate lung defenses and compromised Pseudomonas aeruginosa clearance in the malnourished mouse model of respiratory infections in cystic fibrosis»։ Infect. Immun. 68 (4): 2142–7։ April 2000։ PMC 97396։ PMID 10722612։ doi:10.1128/IAI.68.4.2142-2147.2000 
  119. «Cystic fibrosis»։ Lancet 361 (9358): 681–9։ February 2003։ PMID 12606185։ doi:10.1016/S0140-6736(03)12567-6 
  120. «Cystic fibrosis»։ Lancet 351 (9098): 277–82։ January 1998։ PMID 9457113։ doi:10.1016/S0140-6736(97)09174-5 
  121. «The effect of inpatient rehabilitation programmes on quality of life in patients with cystic fibrosis: a multi-center study»։ Health Qual Life Outcomes 4: 8։ 2006։ PMC 1373610։ PMID 16457728։ doi:10.1186/1477-7525-4-8 
  122. «Quality of life in young people with cystic fibrosis: effects of hospitalization, age and gender, and differences in parent/child perceptions»։ Child Care Health Dev 35 (4): 462–8։ July 2009։ PMID 18991968։ doi:10.1111/j.1365-2214.2008.00900.x  «Assessment of agreement between parents and children on health-related quality of life in children with cystic fibrosis»։ Child Care Health Dev 32 (1): 1–7։ January 2006։ PMID 16398786։ doi:10.1111/j.1365-2214.2006.00564.x 
  123. «Exercise limitations and training for patients with cystic fibrosis»։ Disabil Rehabil 20 (6–7): 247–53։ 1998։ PMID 9637933։ doi:10.3109/09638289809166735 
  124. «Medications»։ Cystic Fibrosis Canada։ 2011։ No. 10684-5100 RR0001։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2011-09-04-ին 
  125. «Prevalence of deltaF508, G551D, G542X, and R553X mutations among cystic fibrosis patients in the North of Brazil»։ Braz. J. Med. Biol. Res. 38 (1): 11–5։ January 2005։ PMID 15665983։ doi:10.1590/S0100-879X2005000100003 
  126. Tobias Edward (2011)։ Essential Medical Genetics։ John Wiley & Sons։ էջ 312։ ISBN 978-1-118-29370-6։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին 
  127. «The Canadian Facts & Figures on Cystic Fibrosis»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-06-16-ին 
  128. «Genetic Carrier Testing»։ Cystic Fibrosis Foundation։ 2007։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2010-03-23-ին 
  129. «The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel»։ J. Pediatr. 132 (4): 589–95։ April 1998։ PMID 9580754։ doi:10.1016/S0022-3476(98)70344-0 
  130. «Comparison of the clinical manifestations of cystic fibrosis in black and white patients»։ J. Pediatr. 132 (2): 255–9։ February 1998։ PMID 9506637։ doi:10.1016/S0022-3476(98)70441-X 
  131. «Diagnosis of cystic fibrosis in the Republic of Ireland: epidemiology and costs»։ Ir Med J 100 (8): 557–60։ September 2007։ PMID 17955689։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-12-03-ին 
  132. «Cystic fibrosis gene mutations deltaF508 and 394delTT in patients with chronic sinusitis in Finland»։ Acta Otolaryngol. 121 (8): 945–7։ December 2001։ PMID 11813900։ doi:10.1080/000164801317166835 
  133. «WHO | Genes and human disease»։ Who.int։ 2010-12-07։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-10-20-ին։ Վերցված է 2013-01-23 
  134. Russell Peter (2011)։ Biology : the dynamic science. (2nd ed.)։ Belmont, CA: Brooks/Cole, Cengage Learning։ էջ 304։ ISBN 978-0-538-49372-7։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին 
  135. «Genetic testing for cystic fibrosis Genetic Testing for Cystic Fibrosis»։ Consensus Development Conference Statement։ National Institutes of Health։ April 14–16, 1997։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-03-27-ին 
  136. «Gender gap in cystic fibrosis mortality»։ Am. J. Epidemiol. 145 (9): 794–803։ May 1997։ PMID 9143209։ doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009172 
  137. «17beta-Estradiol inhibits Ca2+
    -dependent homeostasis of airway surface liquid volume in human cystic fibrosis airway epithelia»
    ։ J. Clin. Invest. 118 (12): 4025–35։ December 2008։ PMC 2582929։ PMID 19033671։ doi:10.1172/JCI33893
     
  138. «Is there still a gender gap in cystic fibrosis?»։ Chest 128 (4): 2824–34։ October 2005։ PMID 16236961։ doi:10.1378/chest.128.4.2824 
  139. «Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality»։ Diabetes Care 32 (9): 1626–31։ September 2009։ PMC 2732133։ PMID 19542209։ doi:10.2337/dc09-0586 
  140. «CF worse for women 'due to effect of estrogen'»։ The Irish Times։ August 8, 2010։ Արխիվացված օրիգինալից August 11, 2010-ին 
  141. «Low frequency of the delta F508 mutation in Finno-Ugrian and Baltic populations»։ Hum. Hered. 44 (3): 169–71։ 1994։ PMID 8039801։ doi:10.1159/000154210 
  142. Wiuf C (August 2001)։ «Do delta F508 heterozygotes have a selective advantage?»։ Genet. Res. 78 (1): 41–7։ PMID 11556136։ doi:10.1017/S0016672301005195 
  143. «Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model»։ Science 266 (5182): 107–9։ October 1994։ Bibcode:1994Sci...266..107G։ PMID 7524148։ doi:10.1126/science.7524148 
  144. «The genetic advantage hypothesis in cystic fibrosis heterozygotes: a murine study»։ J. Physiol. 482 (Pt 2): 449–54։ January 1995։ PMC 1157742։ PMID 7714835։ doi:10.1113/jphysiol.1995.sp020531 
  145. «Active intestinal chloride secretion in human carriers of cystic fibrosis mutations: an evaluation of the hypothesis that heterozygotes have subnormal active intestinal chloride secretion»։ Am. J. Hum. Genet. 67 (6): 1422–7։ December 2000։ PMC 1287919։ PMID 11055897։ doi:10.1086/316911 
  146. «Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells»։ Nature 393 (6680): 79–82։ May 1998։ Bibcode:1998Natur.393...79P։ PMID 9590693։ doi:10.1038/30006 
  147. «Cystic fibrosis and lactase persistence: a possible correlation»։ Eur. J. Hum. Genet. 15 (3): 255–9։ March 2007։ PMID 17180122։ doi:10.1038/sj.ejhg.5201749 
  148. «Evaluating candidate agents of selective pressure for cystic fibrosis»։ Journal of the Royal Society, Interface 4 (12): 91–8։ February 2007։ PMC 2358959։ PMID 17015291։ doi:10.1098/rsif.2006.0154 
  149. Williams N (2006)։ «Footprint fears for new TB threat»։ Current Biology 16 (19): R821–R822։ doi:10.1016/j.cub.2006.09.009 
  150. Tobacman Joanne K. (2003-06-01)։ «Does deficiency of arylsulfatase B have a role in cystic fibrosis?»։ Chest 123 (6): 2130–2139։ ISSN 0012-3692։ PMID 12796199։ doi:10.1378/chest.123.6.2130 
  151. 151,0 151,1 151,2 Busch R (1990)։ «On the history of cystic fibrosis»։ Acta Univ Carol Med 36 (1–4): 13–5։ PMID 2130674 
  152. Fanconi G., Uehlinger E., Knauer C. (1936)։ «Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiektasien»։ Wien. Med. Wschr 86: 753–6 
  153. «Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease»։ Pediatrics 12 (5): 549–63։ November 1953։ PMID 13111855 
  154. «Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA»։ Science 245 (4922): 1066–73։ September 1989։ Bibcode:1989Sci...245.1066R։ PMID 2475911։ doi:10.1126/science.2475911 
  155. «Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping»։ Science 245 (4922): 1059–65։ September 1989։ Bibcode:1989Sci...245.1059R։ PMID 2772657։ doi:10.1126/science.2772657 
  156. Lee Tim W. R., Southern Kevin W., Perry Luke A., Penny-Dimri Jahan C., Aslam Aisha A. (2016-06-17)։ «Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD005599։ ISSN 1469-493X։ PMID 27314455։ doi:10.1002/14651858.CD005599.pub5 
  157. Alton EW, Armstrong DK (3 July 2015)։ «Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial.»։ The Lancet Respiratory Medicine 3 (9): 684–91։ PMC 4673100։ PMID 26149841։ doi:10.1016/S2213-2600(15)00245-3 
  158. «Five percent of normal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mRNA ameliorates the severity of pulmonary disease in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 27 (5): 619–27։ November 2002։ PMID 12397022։ doi:10.1165/rcmb.2001-0004oc 
  159. «Progress towards gene therapy for cystic fibrosis»։ Expert Opin Drug Deliv 2 (2): 269–80։ March 2005։ PMID 16296753։ doi:10.1517/17425247.2.2.269 
  160. Մենդելյան ժառանգում (OMIM) CYSTIC FIBROSIS; CF -219700
  161. «Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients»։ Cell Stem Cell 13 (6): 653–8։ Dec 5, 2013։ PMID 24315439։ doi:10.1016/j.stem.2013.11.002 
  162. Hraiech S, Brégeon F, Rolain JM (2015)։ «Bacteriophage-based therapy in cystic fibrosis-associated Pseudomonas aeruginosa infections: rationale and current status.»։ Drug Design, Development and Therapy 9: 3653–63։ PMC 4509528։ PMID 26213462։ doi:10.2147/DDDT.S53123 
  163. Trend S, Fonceca AM, Ditcham WG, Kicic A, Cf A (November 2017)։ «The potential of phage therapy in cystic fibrosis: Essential human-bacterial-phage interactions and delivery considerations for use in Pseudomonas aeruginosa-infected airways.»։ Journal of Cystic Fibrosis : Official Journal of the European Cystic Fibrosis Society 16 (6): 663–670։ PMID 28720345։ doi:10.1016/j.jcf.2017.06.012 
  164. Dietz HC (August 2010)։ «New therapeutic approaches to Mendelian disorders»։ N. Engl. J. Med. 363 (9): 852–63։ PMID 20818846։ doi:10.1056/NEJMra0907180  Free full text
  165. «Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations»։ N. Engl. J. Med. 349 (15): 1433–41։ October 2003։ PMID 14534336։ doi:10.1056/NEJMoa022170 
  166. Կաղապար:ClinicalTrialsGov

External links[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կաղապար:Medical condition classification and resources

Կաղապար:Cardiopulmonary therapy Կաղապար:Channelopathy Կաղապար:ABC transporter disorders Կաղապար:Arthritis in children