Մասնակից:Eliza GriFFin Arakelyan/Ավազարկղ1

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search

Կաղապար:Infobox medical condition (new) Ցիստիկ ֆիբրոզ (ՑՖ, Մուկովիսցիդոզ), գենետիկ հիվանդություն, որը գերազանցապես ախտահարում է թոքերը, ինչպես նաև, ենթաստամոքսային գեղձը, լյարդը, երիկամները և աղիքները[1][2]։ Հիվանդության երկարատև առկայության դեպքում առաջանում են այնպիսի խնդիրներ ինչպիսին է դժվարաշնչությունը, հևոցը, պրոդուկտիվ՝ խորխոտ հազը։ Վերջինս առաջանում է հաճախակի կրած թոքաբորբերի հետևանքով[1]։ Այլ նշաններին և ախտանշաններին են պատկանում՝ սինուսիտները, անբավարար փարթամությունը, ճարպոտ կղանքը (ստեատոռեա), վերին և ստորին վերջույթների մատների բարձիկների լայնացումը կամ թմբկափայտիկների տիպի մատների առաջացումը։ Տղանարդկանց մոտ կարող է լինել անպտղություն[1]։ Տարբեր մարդկանց մոտ ախտանիշները և նշանները ունեն դրսևորման տարբեր աստիճաններ[1]։

Ցիստիկ ֆիբրոզը դասվում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ հիվանդությունների շարքին[1]։ Այն առաջամում է, երբ տեղի է ունենում Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող (CFTR/ՑՖՏԿ) սպիտակուցի գենի երկու հատվածների մուտացիայի հետևանքով[1]։ Այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն գենի միայն մեկ հատվածի մուտացիա համարվում են կրողներ կամ այլ կերպ ասած առողջ անհատներ[3]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող սպտակուցը մասնակցում է հետևյալի արտադրության մեջ՝ քրտինքի, մարսողական հեղուկների, խորխի[4]։ Երբ լինում է Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող սպիտակուցի աշխատանքի թերացում, արտազատուկները (սեկրետները), որոնք սովորաբար լինում եմ մածուցիկ դառնում են ավելի խիտ[5]։ Այս հիվանդությունը ախտորոշվում է քրտինքի թեստի և գենետիկ թեստավորման շնորհիվ[1]։ Կան երկրներ, որտեղ երեխաները ենթարկվում են հատուկ սքրինինգային թեստերի հիվանդության վաղ հայտնաբերման նպատակով[1]։

Ներկայումս, հիվանդության վերջնական բուժման մեթոդ հայտնաբերված չէ[3]։ Թոքաբորբերը (թոքի հյուսվածքի բորբոքումը բակտերիալ հարուցչով) բուժվում են հակաբակտերիալ դեղորայքով, որոնք հիվանդը կարող է ստանալ ներերակային կամ բերանացի ճանապարհներով։ Որոշ աղբյուրներ նկարագրում են հակաբակտերիալ թերապիայի ինհալացիոն տարբերակը, սակայն այս մեթոդի համար բավարար ապացուցողական տեղեկություններ չկան[1]։ Կան հետազոտություններ, որոնք խորհուրդ են տալիս Ազիտրոմիցինի երկարատև օգտագործումը[1]։ Օգտագործվում են նաև ինհալացիոն Հիպերտոնիկ սալին և Սալբուտամոլ, որոնք որոշակիորեն լավացնում են հիվանդի ինքնազգացողություն[1]։ Երբ թոքի ֆունկցիան ժամանակի ընթացքում վատանում է, քննարկման է դրվում թոքի փոխպատվաստման հարցը[1]։ Կարևորվում է ենթաստամոքսային էնզիմներով փոխարինող թերապիան և ճարպալույծ վիտամինների ներմուծումը բուժմանը, հատկապես փոքրահասակ երեխաների մոտ[1]։ Օդատար ուղիների մաքրման տեխնիկաներից կրծքավանդակի ֆիզիոթերապիան ունի որոշակի կարճատև ամոքիչ ազդեցություն, սակայն գրականության մեջ տվյալներ չկան դրա երկարատև օգտագործման օգտակարության մասին[6]։ Զարգացած երկրներում հիվանդների ապրելիության միջին տարիքը համարվում է 42-50 տարեկանը[7][8]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, մահվան պատճառը 80 տոկոս դեպքերում թոքի հետ կապված խնդիրներն են[1]։

Ցիստիկ ֆիբրոզը ամենահաճախը հանդիպում է Հյուսիսային Եվրոպայի բնակիչների մոտ և այս հիվանդությունը ախտահարում է երեք հազարից մեկ նորածնին[1] ։ Մոտավորապես քսանհինգ մարդկանցից մեկը հիվանդության կրող է[3]։ Այն ավելի հազվադեպ է աֆրիկացիների և ասիացիների մոտ[1]։ Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջին անգամ նկարագրվել է որպես սպեցիֆիկ հիվանդություն Դորաթի Անդերսոնի կողմից 1938 թվականին[2]։ Հիվանդության անվանումը Ցիստիկ ֆիբրոզ բնութագրում է հիվանդության բուն էությունը՝ ֆիբրոզ և ցիստեր կամ բշտեր, որոնք ձևավորվում են ենթաստամոքսային գեղձում[2][9]։

Նշաներ և ախտանշաններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առողջական խնդիրներ, որոնք կապված են Ցիստիկ ֆիբրոզի հետ

Ցիստիկ ֆիբրոզի հիմնական նշաններից և ախտանշաններից է աղի համ ունեցող մաշկը[10], աճի անբավարարությունը, անբավարար փարթամությունը՝ անգամ նորմալ սնունդ ընդունելու պայմաններում[11], խիտ, կպչուն խորխի կուտակումը[12], թոքաբորբերով հաճախակի հիվանդանալաը, հազը և դժվարաշնչությունը[13]։ Տղամարդիկ կարող են տառապել անպտղությունից քանի որ առկա է արտատար ծորանների բնածին բացակայություն[14]։ Ախտանիշները և նշանները հիմնականում ի հայտ են գալիս նորածնային և մանկական հասակում։ Այդ նշաններին են պատկանում աղիների անանցանելիությունը մեկոնիալ իլեուսի հետևանքով նորածինների մոտ[15]։ Մարդու էպիթելային բջիջները հիվանդության հետևանքով արտադրում են մուտացիայի փոփոխված սպիտակուցներ, որոնք բերում են ոչ նորմալ խիտ լորձի արտադրմանը[12]։ Երեխաների մոտ վատ աճը ներկայանում է քաշի և հասակի անբավարար ավելացումով ի համեմատություն առողջ երեխաների, և հաճախ դա չի հայտնաբերվում մինչև երեխային անբավարար փարթամության համար հետազոտելը։ Անբավարար փարթամության ավելացման խնդիրների առաջացման պատճառները տարբեր են և մուլտիֆունկցիոնալ։ Դրանք ներառում են ՝ թոքի քրոնիկական հիվանդությունները, աղեստամոքսային համակարգով ներծծման խանգարումները, բարձր մետաբոլիկ պահանջները խրոնիկական հիվանդության առկայության հետևանքով[11]։ Հազվադեպ դեպքերում, Ցիստիկ ֆիբրոզը կարող է արտահայտվել արյան մակարդման խանգարման տեսքով։ Վիտամին К-ն նորմայում ներծծվում է կրծքի կաթից կամ ադապտացված կաթնախառնուրդից, հետագայում հավելյալ սննդից։ Այս վիտամինի ներծծումը որոշ հիվանդների մոտ նվազած է։ Փոքրահասակ երեխաները ավելի զգայուն են վիտամին К անբարարության նկատմամբ, քանի որ վիտամին K-ի աննշան քանակ է անցնում պլացենտայի միջով։ Սրա հետևանքով երեխան ունենում է այդ վիտամինի ցածր պաշարներ և ծնվելուց հետո ունենում է դժվարություններ սննդից Վիտամին К-ի ներծծման հետ կապված։ Վիտամին K-ի ցածր մակարդակը բերում է կոագուլացիայի հետ կապված խնդիրների, քանի որ II, VII, IX և X մակարդման գոծոնները վիտամին K կախյալ են։ Երբ երեխայի մոտ դիտվում է անբացատրելի կապտուկներ, խորհուրդ է տրվում հետազոտությունների մեջ ներառել արյան մակարդման համակարգի ստուգումը, որպեսզի բացահայտվի հիմքում ընկած հիվանդությունը[16]։

Թոքեր և սինուսներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Respiratory infections in CF varies according to age.

Green = Pseudomonas aeruginosa
Brown = Staphylococcus aureus
Blue = Haemophilus influenzae
Red = Burkholderia cepacia complex

Թոքերի հիվանդությունները բնոշվում են շնչական ուղիների խիտ խորխով կուտակմամբ, նվազած լորձաթարթչային դրենաժով, և որպես հետևանք բորբոքումների առաջացմամբ[17][18]։ Վարակները և բորբոքումները նպաստում են թոքերի կառուցվածքային վնասմանը, որը բերում է տարբեր տեսակի համախտանիշների և ախտանիշների առաջացմանը։ Վաղ շրջաններում հանդիպող նշաններն են արտահատված հազը, ուժեղացած խորխարտադրությունը, և խորխի դուրս բերման դժվարությունները։ Դա հիմնականում լինում է այն դեպքում, երբ բակտերիան, որը համարվում է նորմալ միջավայրի բնակիչ, խիտ խորխում սկսում է անկառավարելի բազմանալ և պատճառ հանդսնալ թոքաբորբի զաևգացման համար։ Ուշ փուլերում, թոքերի հյուսվածքի փոփոխությունները ինչպիսիք են խոշոր շնչական ուղիների լայնացումները (բրոնխոէկտազները) բերում են շնչական անբավարարության առաջացմանը։ Այլ նշաններից է արյունախխումը, բարձր ճնշումը թոքային զարկերակում, սրտային անբավարարությունը, օրգանիզմին բավարար թթվածին մատակարարելու դժվարություն (հիպօքսիա), շնչառական անբավարարության զարգացում, որի ժամանակ առաջանում է դիմակով թթվածնաթերապիայի անհրաժեշտություն[19]։ Հետևյալ հարուցիչները՝ Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, և Pseudomonas aeruginosa, Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ ամենահաճախ թոքի ախտահարում առաջացնող վարակներն են[18]։ Բացի բնորոշ բակտերիալ վարականերով ախտահարումից, մարդիկ, ովքեր ունեն Ցիստիկ Ֆիբրոզ, շատ հաճախ զարգացնում են թոքերի այլ հիվանդություններ։ Դրանց թվին են պատկանում ալերգիկ բրոնխաթոքային ասպերգիլը որի ժամանակ օրգանիզմը պատասխանում է հասարակ սնկերից՝ Aspergillus fumigatusին, որը առաջացնում է շնչական անբարարության արտահատված խնդիրներ։ Այս խնդիրներին են պատկանում նաև Mycobacterium avium խմբի վարակներով պայմանավորված վիճակները ( տուբերկուլյոզի հետ կապված ինֆեկցիաների խումբ ), որոնք առաջացնում են թոքիր լուրջ ախտահարումներ և չեն պատասխանում դասական հակաբակտերիալ թերապիային[20]։ Մարդիկ, ովքեր ունեն Ցիստիկ ֆիբրոզ, ավելի հակված են պնևմոթորաքս առաջացնելուն[21]։ Հարքթային սինուսներում լորձը նույնպես խիտ է, որի հետևանքով տեղի է ունենում խցանում սինուսային խոռոչներում, որը բերում է վարակների համար նպաստավոր պայմանների առաջացմանը։ Սա կարող է առաջացնել դեմքի ցավ, ջերմութուն, գլխացավ։ Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող անհատների համար կարող է դիտվել քթային հյուսվածքի գերաճ (քթային պոլիպ), որը հետևանք է սինուսների քրոնիկ վարակներով բորբոքմանը[22]։ Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, հետադարձ սինոնազալ պոլիպները ի հայտ են գալիս 10-25 տոկոս հիվանդների մոտ[18]։ Այդ պոլիպները կարող են փակել քթային անցուղնիները և բարձրացնել շնչառական համակարգի խնդիրները[23][24]։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մահվան հիմանակն պատճառը, մոտ 80 տոկոս դեպքերում, սիրտանոթային բորդություններն են[18]։

Ստամոքսաղիքային համակարգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հետծննդյան շրջանում, նորածնային սքրինինգների շնորհիվ հնարավոր է լինում ժամանակին ախտորոշել Ցիստիկ ֆիբրոզը, երբ նորածինը ունենում է դժվարություն առաջին կղանքի ( մեկոնիում ) դուրս բերման։ Մեկոնիումը կարող է ամբողջովին փակել բարակ աղիքները և առաջացնել ծանր ախտահարումներ։ Այս վիճակը կոչվում է Մեկոնիալ իլեուս, որը առաջանում է 5-10 տոկոս Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող նորածինների մոտ[18]։ Որպես լրացում, ներքին ռեկտալ թաղանթների դուրս գալը ( հետացքի արտանկում ) հաճախակի հանդիպող երևույթ է։ Այն հանդիպում է Ցիստիկ ֆիբրոզ ունեցող երեխաների մոտ 10 տոկոսի մոտ[18]։ Հետանցքի արտանկման պատճառ է մեծացած կղանքային ծավալը, թերսնուցումը և բարձր ներորովայնային ճնշումը, որը առաջանում է հազի հետևանքով[25]։ Թոքերում նկատվող խիտ լորձի նմանակ է հանդիպում նաև ենթաստամքոսային գեղձի կողմից արտադրվող լորձը։ Ենթաստամոքսային գեղձը մարսողաան հեղուկ արտադրող և հետևաբար սննդի ճեղքաման գործընթացին մասնակցող օրգաններից է։ Այդ խիտ լորձը նպաստում է մարսողական ֆերմենտների էկզոկրին տեղափոխմանը դեպի 12-մատյա աղի և դրա հետևանքով ենթաստամոքսային գեղձում կարող են առաջանալ անդարձելի փոփոխություններ։ Հաճախ, այդ փոփոխությունները զուգակցվում են ենթաստամոքսային գեղձի ցավոտ բորբոքմամբ ( պանկրեատիտ )[26]։ Լինում են դեպքեր, երբ ենթաստամոքսային գեղձի անոթները ամբողջովին խցանվում են։ Այս վիճակը հիմնականում դիտվում է ավելի մեծ երեխաների և դեռահասների մոտ[18]։ Սա նպաստում է էկզոկրին գեղձերի շարունակական ապաճմանը և ֆիբրոզի ձևավորմանը[18]։ Մարսողական ֆերմենտների անբավարարությունը բերում է նյութերի ներծծման խանգարմանը և դրանց արտահայտված դուրս բերմանը կղանքով։ Այս խանգարումը կոչվում է մալաբսորբցիա։ Մալաբսորբցիան բերում է թերսնուցմանը և աճի անվարար ավելացմանը, զարգացման խանգարմանը, որը դիտվում է կալորիաների անբավարար ընդունման հետ։ Հետևանքային հիպոպրոտեինեմիան ( թերսպիտակուցարյունություն ) կարող է լինել այնքան արտահատված, որ դիտվի ընդհանուր այտուց[18]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդները ունեն խնդիր նաև ճարպալաույծ վիտամինների՝ Վիտամին А, Վիտամին D, Վիտամին E և Վիտամին K, ներծծման հետ[27]։ Բացի այդ, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ ավելի հաճախ են դիտվում այնպիսի խնդիրներ ինչպիսին են՝ գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքս հիվանդությունը (ԳԷՌՀ)[27], ինվագինացիաները և փորկապությունները[28]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող տարիքով հիավանդների մոտ դիտվում է աղիքների խցանում խտացած կղանքով, քանի որ տեղի է ունենում հեռակա աղիքների խցանման համախտանիշ[27]։ Էկզոկրին ենթաստամոքսային գեղձի անբավարարություն դիտվում է Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդների մեծ մասի մոտ ( 85-90 տոկոս դեպքերում )[18]։ Այս վիճակը մեծամասամբ կապված է CFTR գենի ծանր մուտացիաների հետ, երբ երկու ալելներն էլ ամբողջական անաշխատունակ են ( օրինակ՝ ΔF508/ΔF508 )[18]։ Նման վիճակ դիտվում է նաև 10-15 տոկոս դեպքերում, երբ լինում է մեկ ծանր CFTR մուտացիա և մեկ թեթև CFTR մուտացիա ( երբ այն ինչ որ չափով իր գործունեությունը ապահովում է ) կամ երկու թեթև CFTR մուտացիաների առկայության դեպքում[18]։ Ավելի թեթև դեպքերում, երբ դեռ կա ենթաստամոքսային գողձի էկզոկրին չափավոր գործունեություն, արտաքինից ֆերմենտների ներմուծման անհրաժեշտություն չկա[18]։ Սովորաբար, այլ աղեստամոքսյին բարդություններ չեն առաջանում բավարար ենթաստամոքսային գեղձի ֆունկցիայի ժամանակ։ Հիմանակնում այս անհատները ունենում են նորմալ աճ և զարգացում[18]։ Չնայած դրան, իդիոպաթիկ խրոնիկ ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքման ժամանակ, անգամ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող, բայց բավարար ենթաստամոքսային գեղձի ֆունկցիայի դեպքում, առաջանում են հետադարձ որովայնացավեր և երկարաժամկետ բուժում պահանջող բարդություններ[18]։ Խիտ արտազատուկները, Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող անհատների մոտ կարող են առաջացնել լյարդի ախտահարում։ Լեղին, որը արտադրվում է լյարդի կողմից, կարող է առաջացնել լեղուղիների խցանում, որը բերում է լյարդի հյուսվածքի վնասվածքի։ Ժամանակի ընթացքում, սա կարող է բերել լյարդի հյուսվածքի սպիացմանը և հատիկվորության առաջացմանը ( լյարդի ցիռոզ )։ Վնասվելուց հետո, լյարդը արյունից տոքսիների մաքրման, ինչպես նաև մակարդմանը մասնակցող հատուկ սպիտակուցների ստեղծման գործընթացին չի մասնակցում[29][30] Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամական լյարդի հիվանդությունները մահվան երրորդ պատճառն են[18]։

Էնդոկրին խնդիրներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ենթաստամոքսային գեղձը, կազմված է Լանգերհանսյան բջիջների կղզյակներից, որոնք պատասխանատու են ինսուլինի արտադրաման համար։ Այն արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը կարգավորող հորմոն է։ Ենթաստամոքսային գեղձի վնասումը կարող է բերել այդ բջիջների կորստին, որի հետևանքով առաջանում է շաքարախտ հիվանդությունը[31]։ Այս Ցիստիկ-ֆիբրոզ-կապակցված-շաքարախտը իր մեջ ունի բնորոշումներ, որոնք համապատասխանում են ինչպես Տիպ 1 շաքարային դիաբետին, այըպես է Տիպ 2 շաքարային դիաբետին։ Այն, Ցիստիկ ֆիբրոզի, հիմնական ոչ թոքային բարդությունն է[32]։ Վիտամին D մասնակցում է կալցիումի և ֆոսֆորի փոխանակությունը։ Արտաքինից անբավարար Վիտամին D-ի ընդունումը, ինչպես նաև անբարար նյութափոխանակությունը նպաստում է ոսկրային համակարգի խնդիրների առաջացմանը՝ օստեոպորոզ, որի ժամանակ թույլ ոսկրերը ավելի հակված են կոտրվածքների առաջացմանը[33]։ Որպես հետևանք, Ցիսկտիկ ֆիբրոզով տառապող հիվանդների մոտ զարգանում է եղունգների գերաճ կամ մատների ձևափոխում թմբկափայտիկի տիպի: Սա խրոնիկ հիվանդության և թթվածնաքաղցի հետևանք է[34][35]։

Անպտղություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անպտղություն դիտվում է և կանանց, և տղամարդկանց մոտ։ Տղամարդկանց 97 տոկոսը ունի անպտղություն, սակայն նրանք ստերիլ չեն, այսինքն կարող են երեխա ունենալ լրացուցիչ ռեպրոդուկտիվ տեխնիկաների շնորհիվ[36]։ Տղամարդկանց անպտղության հիմնական պատճառը, Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ, արտատար ծորնանների բնածին բացակայությունն է։ Այս անոթները նորմայում ապահովում են կապը ամորձիների և առնանդամի սերմնածորանի միջև։ Անպտղության այլ պատճառներից են սպերմայի բացակայությունը ( ազոսպերմիա ), տձև սպերեմատոզոիդների առկայությունը ( տերատոսպերմիա ), սպերմատոզոիդների նվազած շարժունակության առկայությունը ( օլիգոաստենոսպերմիա )[37]։ Լինում են դեպքեր, երբ տղամարդկանց անպտղության համար հետազոտվելիս պատահաբար հայտնաբերվում է չախտորոշված Ցիստիկ ֆիբրոզ[38]։ Ցիստիկ ֆիբրոզով տառապող կանանց 20 տոկոսի մոտ դիտվում է անպտղություն։ Այն հիմնականում պայմանավորված է արգանդի վզիկի լորձաթաղանթի հաստացման հետ կամ թերսնուցման հետևանք է։ Ծանր դեպքերում, թերսնուցումը բերում է օվուլյացիայի խանգարման և բերի դաշտանային ցիկլի խանգարման ( ամենոռեա )[39]։

Պատճառագիտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիստիկ ֆիբրոզը ժառանգվում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ ժառանգման տիպով

Ցիստիկ ֆիբրոզը առաջանում է, երբ տեղի է ունենում Ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային կոնդուկտանս կարգավորող (CFTR/ՑՖՏԿ) գենի մուտացիայի հետևանքով[1]։ Ամենատարածված մուտացիան է ΔF508, այն երեք նուկլեոտիդների դելեցիա ( Δ բնուոշում է դելեցիան ) է[40]։ Սրա հետևանքով առաջանում է 508-րդ դիրքի սպտակուցի ամինաթթու ֆենիլալանինի կորուստ։ Վերոնշյալ մուտաիցան հանդիպում է Ցիստիկ ֆիբրոզի 2/3 կամ 66-70 տոկոս դեպքերում[18])։ Ամերիկայի Միացիալ Նահանգներում ΔF508 մուտացիան հանդիպում է 90 տոկոս դեպքերում։ Պետք է նշել, որ մոտ 1500 մուտացիաների հետևանքով առաջանում է Ցիստիկ ֆիբրոզ[41]։ Մարդկանց մեծ մասը ունի ՑՖՏԿ գենի երկու պատճեններ (ալելներ ), սակայն հիվանդության կանխարգելման համար անհրաժեշտ է մեկը։ Ցիստիկ ֆիբրոզ ձևավորվում է այն ժամանակ, երբ ալելներից յուրաքանրյուրը չի սինթեզում ՑՖՏԿ սպիտակուցը։ Ցիստիկ ֆիբրոզը հանդսանում է աուտոսոմալ ռեցեսիվ ճանապարհով ժառանգվող հիվադություն։ ՑՖՏԿ գենը գտնվում է 7-րդ քրոմոսոմի q31.2 լոկուսուն։ Այն 230,000 զույգ հիմքից կազմված լոկուս է, արտադրում է սպիտակուց, որը 1480 ամինաթթու է պարունակում։ Ավելի սպեցիֆիկ դեպքերում, տեղադրումը գտնվում է 7-րդ քրոմոսոմի երկար թևի, 3-րդ ռեգիոնի, 1-ին ճյուղի, 2-րդ ենթաճյուղի զույգ հիմքերից 117,120,016 և 117,308,718 միջև և ներկայացված է որպես 7q31.2։ Կառուցվածքայնորեն, ՑՖՏԿ պատկանում է ԱԵՖ-կապող կասետի փոխադրող սպիտակուցների ( ATP-binding cassette transporter genes ) գեներին։ Այս գենը կարգավորում է ( ՑՖՏԿ սպիտակուց ) քլորային անցուղիները և այն կարևոր է քրտինքի արտադրության, մարսողական հեղուկների և լորձի արտադրության հարցում։ Այս սպիտակուցը տիրապետում է ԱԵՖ-հիդրոլիզացնող երկու դոմեններին, որը թույլ է տալիս սպիատակուցին օգտագործել էներգիան Ադենոզինեռֆոսֆատի տեսքով։ Այն ներառում է նաև երկու դոմմեններ, որոնք պարունակում են վեց ալֆա-պարույրանի մասնիկներ, որը թույլ է տալիս սպըակուցին անցնել բջջաթաղանթով։ Լիգանդը ընկալիչին միացնող հատվածի կարգավորող սպիտակուցը թույլ է տալիս ակտիվացում ֆոսֆորիլացման շնորհիվ, մասնավորապես cAMP-կախյալ սպիտակուց կինազի շնորհիվ[19]։ Սպիտակուցի ածխածին պարունակող վերջավորությունը միացված է բջջակմախքին PDZ դոմենի միջոցով[42] ։ Թոքի հյուսվածքում ՑՖՏԿ սպիտակուցի մեծ մասը արտադրվում է հազվադեպ իոն-փոխադրող բջջիջներով, որոնք կարգավորում են լորձի հատկությունները[43]։

Որպես հավելում, կան բազմաթիվ հետազոտություններ, որոնք վկայում են, որ բացի ՑՖՏԿ-ից կան նաև այլ գենետիկ գործոններ, որոնք պատասխանատու են հիվանդության հանդիպման հաճախականության և ծանրության մասին։ Նման գեների օրինակներից է լեկտին սպիտակուցը, որը կապում է մանոզան, որը իր գործունեությունն է ծավալում բնածին իմունիտետի հարցում: Այն ապահովում է միկրոօրգանիզմների ֆագոցիտոզը: Պոլիմորֆիզմը մեկ կամ երկու մաոզան կապող լեկտինային ալլելներում, որոնք ասոցացվում են շրջանառող սպիտակուցների ցածր մակարդակի հետ, ասոցացվում են թոքի անբավարաության բարձր ռիսկի, ինչպես նաև հաճախակի քրոնիկ բակտերիալ ինֆեկցիաներով հիվանդանալու ռիսկի հետ[18]։


Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՖՏԿ սպիտակուցները անցուղային սպիտակուցներ են, որոնք կարգավորում են Cl- իոնների և H2O մուտքը ու ելքը դեպի թոքի բջիջներ։ Երբ ՑՖՏԿ սպիտակուցի աշխատանքը ճիշտ է՝ իոնները ազատ հոսք ունեն դեպի բջիջ և բջջից դուրս։ Հակառակ դեպքում, տեղի է ունենում անցուղու սխալ աշխատանք, որի պատճառով իոնների ազատ ելք ու մուտքը խաթարվում է։ Սրա հետևանքով առաջանում է Ցիստիկ ֆիբրոզը, որը բնորոշվում է թոքերում խիտ լորձի առաջացմամբ։
Cysticfibrosis01.jpg

ՑՖՏԿ գենի վրա կարող են դիտվել բազմաթիվ մուտացիաներ, որոնց հետևանքով առաջանում են ՑՖՏԿ սպիտակուցի տարբեր տեսակի ախտահարումներ։ Սա է պատճառը, որ հիվանդության արտահայտումը լինում է թեթևից մինչև ծանր: Կարևոր է իմանալ առաջացած ախտահարման տեսակը, քանի որ դրանք հիմնականում հանդիսանում են թիրախ դեղերի համար, որոնք վերականգնում են այդ սպիտակուցների ֆունկցիան։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգի 90 տոկոսից ավել բնակիչների մոտ հանդիպում է ΔF508|ΔF508-ՑՖՏԿ տարբերակը, որի հետևանքով առաջանում է սպիտակուց, որը չի ֆոլդավորվում և նորմալ կերպով չի անցնում բջջաթաղանթով, որի հետևանքով բջիջը ենթարկվում է դեգրադացիայի։ Այլ մուտացիաների արդյունքում առաջացնում են կարճ սպիտակուցներ, որոնց վերջնական կազմավորումը թերի է։ Որոշ մուտացիաներ բերում են այնպիսի սպիտակուցների առաջացմանը, որոնք էներգիան ( ԱԵՖ-ի տեսքով ) չեն օգտագործում, թույլ չեն տալիս քլորիդների, իոդիդի,ռոդանիդներ թաղանթներով նորմալ տեղափոխմանը[44] և դրանց քայքայմանը ավելի արագ քան նորմայում։ Մուտացիաները կարող են բերել ավելի քիչ քանակով ՑՖՏԿ սպիտակուցների պատճենների արտադրության[19]։ Այս սպիտակուցը, ստեղծվում է գենի կողմից, որը ամրացված է քրտնագեղձերի, թոքերի, ենթաստամոքսային գեղձի և այլ մնացած էքզոկրին գեղձերի արտաքին բջջաթաղանթին։ Այս սպիտակուցը անցնում է արտաքին ու ներքին թաղանթների միջև և աշխատում է որպես անցուղի, որը միացնում է ցիտոպլազման շրջապատող հեղուկների հետ։ Այս աանցուղին մասնավորապես պատասխանատու է հալոգենների ներսից դեպի դուրս տեղափոխման համար։ Ինչևէ, քրտնագեղձերում, այն նպաստում է քլորիդների տեղաշարժմանը դեպի ցիտոպլազմա։ Երբ ՑՖՏԿ սպիտակուցը չի ներծծում իոնները քրտնագեղձերում, քլորը և թիոցիանատը[45]արտազատվում են քրտնագեղձերից և կուտակվում գեղձում, որից հետո մղվում դեպի մաշկ։ Ի վերջո, հիպոտիոկանիտը, OSCN չեն արտադրվում իմուն համակարգի պաշտպանող համակարգի կողմից[46][47] ։ Քանի որ քլորը ունի բացասական լիցք, սա կարգավորում է էլեկտրական պոտենցիալը բջջի ներսում և դրսում, և սրա շնորհիվ է, որ կատիոնները առանց խոչընդոտի անցնում են դեպի բջիջ։ Նատրիումը արտաբջջային տարածքում հանդիպող ամենատարածված կատիոնն է։ Քրտնագեղձերում ավելացուկային քլորը կանխում է նատրիումի տեղաշարժը էպիթելիալ նատրիումական անցուղիների կողմից և նատրիումի և քլորի համակցումը առաջացնում է աղ, որը Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների կողմից արտազատվում է մեծ ծավալով։ Կորցրած աղը հիմք է հանդիսանում քրտնքի թեստի համար [19]։

Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ ախտահարումը առաջանում է վնասված օրգանների նեղ ծորանների խիտ լորձով խցանման պատճառով։ Այդ խցանումները բերում են՝ թոքի հյուսվածքի վերափոխմանը և ինֆեկցմանը, ենթաստամոքսային գեղձի էնզիմներով ինքնամարսմանը, աղիների խցանմանը խիտ կղանքային զանգվածներով և այլ ախտահարումների առաջացմանը։ Հրապարակվել են բազմաթիվ թեորիաներ այն մասին թե ինչպես են սպիտակուցներում և բջջում առաջացած ֆունկցիոնալ դեֆեկտնները խափանում դրանց ճիշտ աշխատանքը և բերում կլինիկական բնորոշ նշանների առաջացմանը։ Վերջին հետազոտությունների արդյունքներում նկարագրված է, որ դեֆեկտավոր իոնների փոխադրումը բերում է շնչառական ուղիների էպիթելի ջրազրկմանը և լորձաթաղանթի հաստացմանը։ Շնչառական ուղիների էպիթելիալ բջիջների ապիկալ մակերեսների և լորձաթաղանթի միջև գտնվում են թարթիչներ։ Այս շերտը անվանվում է շնչառական ուղիների մակերեսային թարթչային շերտ (ՄԹՇ)։ Իոնների անցումը բջջից դեպի այս շերտ կարգավորվում է այնպիսի իոնային անցուղիներով, ինչպիսին է ՑՖՏԿ անցուղին։ ՑՖՏԿ անցուղիները ոչ միայն կարգավորում են քլորի իոնների անցումը բջջից դեպի ՄԹՇ, այլ նաև կարգավորում են այլ իոնային անցուղիներ ինչպիսին է այսպես կոչված ENac։ ENac անցուղին կարգավորում է նատրիումի իոննրի անցումը ՄԹՇ-ից դեպի շնչառական ուղիների էպիթել։ ՑՖՏԿ իոնային անցուղին սովորաբար ճնշում է նատրիումական անցուղուն, սակայն այն դեպքերում, երբ ՑՖՏԿ դեֆեկտավոր է, նատրիումի անցումը դառնում է անվերահսկելի ՄԹՇ-ից դեպի բջիջ։ Քանի որ նատրիումի հետ միաժամանակ տեղի է ունենում նաև ջրի անցում դեպի բջիջ՝ ՄԹՇ-ն բարակում է և թարթչային շերտը մնում է անմիջապես լորձաթաղանթի տակ[48]։ Այս ամենի հետևանքով թարթիչները կորցնում են իրենց շարժունակությունը, քանի որ գտնվում են խիտ և կպչուն շերտում։ Մուկոցիլիար ֆունկցիան տուժում է և առաջանում է լորձի կուտակում, և որպես դրա հետևանք փոքր շնչառական ուղիների անանցանելիություն[49]։ Խիտ և կպչուն, սպիտակուցներով հարուստ լորձի կուտակումը թույլ է տալիս բակտերիաներին թաքնվել օրգանիզմի իմունային համակարգից։ Սրան որպես հետևանք Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատի մոտ դիտվում են կրկնվող շնչական վարակներ։ Այդ նույն վնասված ՑՖՏԿ սպիտակուցների առկայությունը ենթաստամոքսային գեղձի ծորաններում և մաշկում բեևում է այդ օրգան համակարգերի կողմից համապատասխան նշանների և ախտանշանների առաջացմանը։

Խրոնիկ ինֆեկցիաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների թոքերը սկսած վաղ մանկական տարիքից բնակեցված և վարակված է տարբեր տեսակի բակտերիաներով։ Այդ բակտերիաները, որոնք հաճախ են տարածվում Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ, բազմանում և զարգանում են փոփոխված լորձում, որը հավաքվում է փոքր շնչառական ուղիներում թոքերի։ Այս փոփոխված լորձը բերում է բակտերիալ միկրոմիջավայրերի կամ այսպես կոչված բիոֆիլմերի առաջացմանը։ Այս միջավայրերը իմուն բջիջների և հակաբակտերիալ դեղորայքի համար դառնում են դժվար թափանցելի։ Մածուցիկ արտազատուկները և շարունակական կրկնվող շնչական ինֆեկցիաները փոփոխելով շնչական ուղիների հյուսվածը վնասում են թոքի կառուցվածը, ինչը իր հերթին նույնպես նպաստում է ինֆեկցիայի ավելի դժվար դուրս բերմանը կամ էրադիկացիային օրգանիզմից[50]։ Ժամանակի ընթացքում Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների մոտ փոփոխության է ենթարկվում և բակտերիաների տիպերը, և դրանց բնորոշող գծերը։ Սկզբնական շրջանում, հաճախ հանդիպող բակտերիաները ինչպիսին են S. aureus և H. influenzae կոլոնիզացնում և ախտահարում են թոքերը[18]։ Ժամանակի ընթացքում, Pseudomonas aeruginosa ( և երբեմն Burkholderia cepacia) դառնում է գերակշռողը։ Դասական Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների մոտ մինչև 18 տարեկանը լրանալը թոքերի բակտերիալ միջավայրի 80% P. aeruginosa է, իսկ 3.5% B. cepacia է[18]։ Մեկ անգամ հայտնվելով թոքերում, այդ բակտերիաները հարմարվում են շրջակա միջավայրին և ձեռք են բերում կայունություն լայն շրջանառվող և օգտագործվող հակաբակտերիալ դեղորայքի նկատմամբ։ Pseudomonas կարող է ձեռք բերել հատուկ գծեր, որոնք թույլ են տալիս մեծ գաղութների առաջացմանը, որոնք հայտնի են որպես "լորձային" Կապտաթարախային ցուպիկներ։ Այս "լորձային" Պսևդոմոնասները հազվադեպ են հանդիպում Ցիստիկ ֆիբրոզ չունեցող անհատների մոտ[50]։ Գիտական ապացույցները նկարագրում են, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատների մոտ P. aeruginosa բակտերիաներով ախտահարման ժամանակ ինտերլեյկին 17 ուղիի մեծ դերը բակտերիաների կայունության ձեռքբերման և բորբոքային պատասխանի մոդուլացիայի ձևավորման հարցում[51]։ Մասնավորապես, Ինտերլեյկին 17-միջնորդավորված իմունայնությունը ունի երկկողմանի ակտիվություն շնչական ուղիների քրոնիկ վարակների ժամանակ։ Մի կողմից այն վերահսկում է P. aeruginosa բակտերիային, մյուս կողմից այն զարգացնում է ուժեղացած թոքային նեյտրոֆիլիոզը և հյուսվածքի ռեմոդելավորումը[51]։ Ինֆեկցիաները կարող են փոխանցվել Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ մեկ անհատից դեպի մյուսը[52]: Անցյալում, Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդ անհատները միասին այցելում էին այսպես կոչված «Ցիստիկ ֆիբրոզի ճամբարներ» կամ այլ նմանատիպ հաստատություններ[53][54]: Նախկինում, հիվանդանոցներում խմբավորում էին Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդներին և տարբեր անհատների ռուտին օգտագործվող սարքերը ( օրինակ՝ նեբուլայզերները )[55] չէին ստերիլիզացվում կամ ախտահանվում[56]: Այս ամենը բերում էր ավելի վտանգավոր բակտերիաներով հիվանդացմանը Մուկովիսցիդոզով անհատների մոտ: Որպես հետևանք, ներկայումս, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները ռուտին կերպով իզոլացվում են մեկը մյուսից ելնելով առողջապահական նկատառումներից, ինչպես նաև առողջապահական մարմիններին խորհուրդ է տրվում կրել հատուկ համազգեստ և դիմակ Մուկովիսցիդոզով հիվանդներին զննման ժամանակ: Այս ամենի նպատակն է նվազեցնել կայուն բակտերիաների տարածումը[57]: Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատների շնչական ուղիները կարող են ախտահարված լինեն սնկերի ֆիլամենտներով (օրինակ Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) և/կամ կուտակումներով (օրինակ Candida albicans): Այլ ֆիլամենտային սնկերի ավելի հազվադեպ հանդիպող օրինակ է Aspergillus flavus և Aspergillus nidulans ( ի հայտ է գալիս Ցիստիկ ֆիբրոզի շնչառական սեկրետներում), ինչպես նաև շնչառական ուղիների քրոնիկ բնակիչներ Exophiala dermatitidis և Scedosporium prolificans: Որոշ ֆիլամենտային սնկեր, ինչպիսին են Penicillium emersonii և Acrophialophora fusispora հանդիպում են գերազանցապես Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մոտ[58]: Ցիստիկ ֆիբրոզի ժամանակ դեֆեկտավոր մուկոթարթչային կլիրենսը ասոցացվում է տեղային իմունոլոգիական խանգարումների հետ: Որպես լրացում, հակաբակտերիալ դեղորայքի երկարատև թերապիան, ինչպես նաև կորտիկոստերոիդների օգտագործումը նույնպես նպաստում է սնկային ախտահարման առաջացմանը: Չնայած այն բանին, որ կլիկական կարևորությունը շնչառական ուղիների սնկային ախտահարման մնում է վիճելի, ֆիլամենտային սնկերը կարող են նպաստել տեղային բորբոքային պատասխանի առաջացմանը, որի հետևանքով առաջանում թոքի ֆունկցիայի արագ զարգացող վատացմանը: Սա հաճախ հանդիպում է բրոնխոթոքային ասպերգիլյոզի ժամանակ ( Ցիստիկ ֆիբրոզով հիվանդների մոտ ամենահաճախ հանդիպող սնկային ախտահարմամբ պայմանավորված հիվանդություն), որի հիմնական առաջացման մեխանիզմն է Th2-միջնորդված իմուն պատասխանը Ասպերգիլուս սնկերի նկատմամբ[58][59]:

Ախտորոշում և մոնիթորինգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՖՏԿ գենի տեղակայման վայրը 7-րդ քրոմոսոմի վրա

Ցիստիկ ֆիբրոզը կարող է ախտորոշվել տարբեր մեթոդներով, այդ թվում նորածնային սկրինիգների ժամանակ, քրտինքի թեստով, ինչպես նաև գենետիկ թեստավորման շնորհիվ[60]: Սկսած 2006 թվականից Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում, հիվանդության 10% դեպքերը ախտորոշվում են ծնվելուց կարճ ժամանակ անց, որը մտնում է նորածնային սկրինիգների ծրագրի մեջ: Նորածնային սկրինինգի ժամանակ հետազոտվում է արյան մեջ իմունոռեակտիվ տրիպսինոգենի քանակը: Հիվանդության առկայության դեպքում այն լինում է բարձրացած[61]: Այն նորածինները ում մոտ նորածնային սկրինիգի ժամանակ հայտնաբերվում են շեղումներ, անհրաժեշտ է քրտնքի թեստ Ցիստիկ ֆիբրոզ հիվանդության առկայությունը ճշտելու նպատակով: Լինում են դեպքեր, երբ ծնողը գանգատվում են նորածնից համբուրելիս աղի համ զգալուց[18]: Իմունոռեակտիվ տրիպսինոգենի մակարդակը կարող է լինել բարձրացած այն անհատների մոտ ովքեր ունեն ՑՖՏԿ գենի մեկ մուտացիա (կրողներ) կամ շատ հազվադեպ, այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն ՑՖՏԿ գենի երկու նորմալ կոպիաներ: Հաշվի առնելով կեղծ դրական պատասխանների քանակը, Ցիստիկ ֆիբրոզի սքրինիգը նորածինների մոտ հակասական է[62][63]: Ամերիկայի շատ նահանգներ և շատ երկրներ նորածինների մոտ ռուտին կերպով չեն անցկացնում Ցիստիկ Ֆիբրոզի սկրինինգային հետազոտությունը: Այդ է պատճառը, որ շատ անհատներ հետազոտվում են և դրվում է Ցիստիկ ֆիբրոզ ախտորոշումը ախտանիշների ի հայտ գալուց հետո ( օրինակ կրած սինուսաթոքային հիվանդությունների և գաստրոինտերստիցիալ դրսևորոմումների ժամանակ[18]): Ախտորոշումը դնելու ամենատարածված հետազոտման մեթոդն է քրտինքի թեստը: Քրտինքի թեստը անցկացնելուց առաջ օգտագործվում է դեղորայք ( օրինակ Պիլոկարպինը ), որը գրգռում է և նպաստում քրտինքի առաջացմանը: Դեղորայքը մաշկի մեջ անցկացնելու նպատակով օգտագործվում է իոնոֆորեզ, որտեղ մի ելեկտրոդը տեղադրվում է օգտագործած դեղորայքի վրա, իսկ մյուսը մաշկի վրա, և դրանց միջև անցնում է էլեկտրական հոսանքը: Առաջացած քրտինքը վերցվում է և հավաքվում է հատուկ ֆիլտրող թղթի վրա կամ բարակ խողովակների մեջ և հետազոտվում է նատրիի և քլորի աննորմալ քանակների կապակցությամբ: Այն անհատները, ովքեր ունեն Ցիստիկ ֆիբրոզ ունենում են դրանց բարձրացած քանակ: Ի հավելում սրան, Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները ունենում են թքում[64] և լորձում քիչ քանակությամբ թիոցիանատ և հիպոթիոցիանատ (Banfi et al.): Ցիստիկ ֆիբրոզի թեթև տարբերակների ժամանակ, պոտենցիալների տրանսէպիթելային տարբերությունների չափման մեթոդները կարող են լինել օգտակար: Ցիստիկ ֆիբրոզի ախտորոշման հարցում օգնում է ՑՖՏԿ գենի մոտացիաների գենետիկ թեստավորումը: Ցիստիկ ֆիբրոզով անհատները կարող են գրանցված լինել հիվանդությունների ռեգիստրում, որը թույլ է տալիս հետազոտողներին և բժիշկներին հետևել այդ անհատների առողջական կարգավիճակին և գտնել կլինիկական հետազոտություններին համապատասխան թեքնածուներին[65]:

Պրենատալ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հղի կանայք կամ ամուսնական զույգերը, ովքեր պլանավորում են ունենալ երեխա կարող են ստուգվել ՑՖՏԿ գենի մուտաիցան հայտնաբերելու նպատակով: Դրանով իրենք կարող են հասկանալ իրենց երեխայի Ցիստիկ ֆիբրոզով ծնվելու հավանականությունը: Թեստավորումը սովորաբար անցկացվում է մեկ կամ երկու ծնողների մոտ, այնուհետև, եթե կա Ցիտիկ ֆիբրոզով հիվանդ երեխա ծնվելու բարձր հավանականություն, ապա թեստավորումը անցկացվում է պտղի մոտ նույնպես: Ամերիկայի գինեկոլոգների և մանկաբարձների ասոցացիան խորհուրդ է տալիս, բոլոր այն մարդկանց, ովքեր ցանկանում են ծնող դառնալ ստուգվել հիվանդության կրելիության կապակցությամբ[66]:

Որպեսզի զարգանա Ցիստիկ ֆիբրոզ պտղի մոտ, անհրաժեշտ է, որպեսզի յուրաքանչյուր ծնողից փոխանցվի մուտացված ՑՖՏԿ գենի դուբլիկատը և քանի որ Ցիստիկ ֆիբրոզի թեստավորումը թանկարժեք է՝ այն հիմնականում իրականացվում է միայն մեկ անհատի մոտ: Եթե թեստի արդյունքը ցույց

Because development of CF in the fetus requires each parent to pass on a mutated copy of the CFTR gene and because CF testing is expensive, testing is often performed initially on one parent. If testing shows that parent is a CFTR gene mutation carrier, the other parent is tested to calculate the risk that their children will have CF. CF can result from more than a thousand different mutations.[67] As of 2016, typically only the most common mutations are tested for, such as ΔF508[67] Most commercially available tests look for 32 or fewer different mutations. If a family has a known uncommon mutation, specific screening for that mutation can be performed. Because not all known mutations are found on current tests, a negative screen does not guarantee that a child will not have CF.[68]

During pregnancy, testing can be performed on the placenta (chorionic villus sampling) or the fluid around the fetus (amniocentesis). However, chorionic villus sampling has a risk of fetal death of one in 100 and amniocentesis of one in 200;[69] a recent study has indicated this may be much lower, about one in 1,600.[70]

Economically, for carrier couples of cystic fibrosis, when comparing preimplantation genetic diagnosis (PGD) with natural conception (NC) followed by prenatal testing and abortion of affected pregnancies, PGD provides net economic benefits up to a maternal age around 40 years, after which NC, prenatal testing, and abortion have higher economic benefit.[71]

Management[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

While no cures for CF are known, several treatment methods are used. The management of CF has improved significantly over the past 70 years. While infants born with it 70 years ago would have been unlikely to live beyond their first year, infants today are likely to live well into adulthood. Recent advances in the treatment of cystic fibrosis have meant that individuals with cystic fibrosis can live a fuller life less encumbered by their condition. The cornerstones of management are the proactive treatment of airway infection, and encouragement of good nutrition and an active lifestyle. Pulmonary rehabilitation as a management of CF continues throughout a person's life, and is aimed at maximizing organ function, and therefore the quality of life. At best, current treatments delay the decline in organ function. Because of the wide variation in disease symptoms, treatment typically occurs at specialist multidisciplinary centers and is tailored to the individual. Targets for therapy are the lungs, gastrointestinal tract (including pancreatic enzyme supplements), the reproductive organs (including assisted reproductive technology), and psychological support.[61]

The most consistent aspect of therapy in CF is limiting and treating the lung damage caused by thick mucus and infection, with the goal of maintaining quality of life. Intravenous, inhaled, and oral antibiotics are used to treat chronic and acute infections. Mechanical devices and inhalation medications are used to alter and clear the thickened mucus. These therapies, while effective, can be extremely time-consuming.

Antibiotics[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Many people with CF are on one or more antibiotics at all times, even when healthy, to prophylactically suppress infection. Antibiotics are absolutely necessary whenever pneumonia is suspected or a noticeable decline in lung function is seen, and are usually chosen based on the results of a sputum analysis and the person's past response. This prolonged therapy often necessitates hospitalization and insertion of a more permanent IV such as a peripherally inserted central catheter or Port-a-Cath. Inhaled therapy with antibiotics such as tobramycin, colistin, and aztreonam is often given for months at a time to improve lung function by impeding the growth of colonized bacteria.[72][73][74] Inhaled antibiotic therapy helps lung function by fighting infection, but also has significant drawbacks such as development of antibiotic resistance, tinnitus, and changes in the voice.[75] Inhaled levofloxacin may be used to treat Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis who are infected.[76] The early management of Pseudomonas aeruginosa infection is easier and better, using nebulised antibiotics with or without oral antibiotics may sustain its eradication up to 2 years.[77]

Antibiotics by mouth such as ciprofloxacin or azithromycin are given to help prevent infection or to control ongoing infection.[78] The aminoglycoside antibiotics (e.g. tobramycin) used can cause hearing loss, damage to the balance system in the inner ear or kidney failure with long-term use.[79] To prevent these side-effects, the amount of antibiotics in the blood is routinely measured and adjusted accordingly.

All these factors related to the antibiotics use, the chronicity of the disease, and the emergence of resistant bacteria demand more exploration for different strategies such as antibiotic adjuvant therapy.[80]

Other medication[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Aerosolized medications that help loosen secretions include dornase alfa and hypertonic saline.[81] Dornase is a recombinant human deoxyribonuclease, which breaks down DNA in the sputum, thus decreasing its viscosity.[82] Denufosol, an investigational drug, opens an alternative chloride channel, helping to liquefy mucus.[83] Whether inhaled corticosteroids are useful is unclear, but stopping inhaled corticosteroid therapy is safe.[84] There is weak evidence that corticosteroid treatment may cause harm by interfering with growth.[84] Pneumococcal vaccination has not been studied as of 2014.[85] As of 2014, there is no clear evidence from randomized controlled trials that the influenza vaccine is beneficial for people with cystic fibrosis.[86]

Ivacaftor is a medication taken by mouth for the treatment of CF due to a number of specific mutations responsive to ivacaftor-induced CFTR protein enhancement.[87][88] It improves lung function by about 10%; however, as of 2014 it is expensive.[87] The first year it was on the market, the list price was over $300,000 per year in the United States.[87] In July 2015, the U.S. Food and Drug Administration approved lumacaftor/ivacaftor.[89] In 2018, the FDA approved the combination ivacaftor/tezacaftor; the manufacturer announced a list price of $292,000 per year.[90] Tezacaftor helps move the CFTR protein to the correct position on the cell surface, and is designed to treat people with the F508del mutation.[91]

A 2017 Cochrane review found that ursodeoxycholic acid, a bile salt, had insufficient data to show if it was useful.[92]

Procedures[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Several mechanical techniques are used to dislodge sputum and encourage its expectoration. One technique is chest physiotherapy where a respiratory therapist percusses an individual's chest by hand several times a day, to loosen up secretions. This "percussive effect" can be administered also through specific devices that device chest wall oscillation or intrapulmonary percussive ventilator. Other methods such as biphasic cuirass ventilation, and associated clearance mode available in such devices, integrate a cough assistance phase, as well as a vibration phase for dislodging secretions. These are portable and adapted for home use. Chest physiotherapy is beneficial for short-term airway clearance.[6]

Another technique is positive expiratory pressure physiotherapy that consists of providing a back pressure to the airways during expiration. This effect is provided by devices that consists of a mask or a mouthpiece in which a resistance is applied only on the expiration phase.[93] Operating principles of this technique seems to be the increase of gas pressure behind mucus through collateral ventilation along with a temporary increase in functional residual capacity preventing the early collapse of small airways during exhalation.[94][95]

As lung disease worsens, mechanical breathing support may become necessary. Individuals with CF may need to wear special masks at night to help push air into their lungs. These machines, known as bilevel positive airway pressure (BiPAP) ventilators, help prevent low blood oxygen levels during sleep. Non-invasive ventilators may be used during physical therapy to improve sputum clearance.[96] It is not known if this type of therapy has an impact on pulmonary exacerbations or disease progression.[96] It is not known what role non-invasive ventilation therapy has for improving exercise capacity in people with cystic fibrosis.[96] During severe illness, a tube may be placed in the throat (a procedure known as a tracheostomy) to enable breathing supported by a ventilator.

For children, preliminary studies show massage therapy may help people and their families' quality of life.[97]

Some lung infections require surgical removal of the infected part of the lung. If this is necessary many times, lung function is severely reduced.[98] The most effective treatment options for people with CF who have spontaneous or recurrent pneumothoraces is not clear.[21]

Transplantation[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Lung transplantation often becomes necessary for individuals with CF as lung function and exercise tolerance decline. Although single lung transplantation is possible in other diseases, individuals with CF must have both lungs replaced because the remaining lung might contain bacteria that could infect the transplanted lung. A pancreatic or liver transplant may be performed at the same time to alleviate liver disease and/or diabetes.[99] Lung transplantation is considered when lung function declines to the point where assistance from mechanical devices is required or someone's survival is threatened.[100]

Other aspects[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Intracytoplasmic sperm injection can be used to provide fertility for men with cystic fibrosis

Newborns with intestinal obstruction typically require surgery, whereas adults with distal intestinal obstruction syndrome typically do not. Treatment of pancreatic insufficiency by replacement of missing digestive enzymes allows the duodenum to properly absorb nutrients and vitamins that would otherwise be lost in the feces. However, the best dosage and form of pancreatic enzyme replacement is unclear, as are the risks and long-term effectiveness of this treatment.[101]

So far, no large-scale research involving the incidence of atherosclerosis and coronary heart disease in adults with cystic fibrosis has been conducted. This is likely because the vast majority of people with cystic fibrosis do not live long enough to develop clinically significant atherosclerosis or coronary heart disease.

Diabetes is the most common nonpulmonary complication of CF. It mixes features of type 1 and type 2 diabetes, and is recognized as a distinct entity, cystic fibrosis-related diabetes.[32][102] While oral antidiabetic drugs are sometimes used, the recommended treatment is the use of insulin injections or an insulin pump,[103] and, unlike in type 1 and 2 diabetes, dietary restrictions are not recommended.[32]

There is no strong evidence that people with cystic fibrosis can prevent osteoporosis by increasing their intake of vitamin D.[104] Bisphosphonates taken by mouth or intravenously can be used to improve the bone mineral density in people with cystic fibrosis.[105] When taking bisphosphates intravenously, adverse effects such as pain and flu-like symptoms can be an issue.[105] The adverse effects of bisphosphates taken by mouth on the gastrointestinal tract are not known.[105]

Poor growth may be avoided by insertion of a feeding tube for increasing food energy through supplemental feeds or by administration of injected growth hormone.[106]

Sinus infections are treated by prolonged courses of antibiotics. The development of nasal polyps or other chronic changes within the nasal passages may severely limit airflow through the nose, and over time reduce the person's sense of smell. Sinus surgery is often used to alleviate nasal obstruction and to limit further infections. Nasal steroids such as fluticasone are used to decrease nasal inflammation.[107]

Female infertility may be overcome by assisted reproduction technology, particularly embryo transfer techniques. Male infertility caused by absence of the vas deferens may be overcome with testicular sperm extraction, collecting sperm cells directly from the testicles. If the collected sample contains too few sperm cells to likely have a spontaneous fertilization, intracytoplasmic sperm injection can be performed.[108] Third party reproduction is also a possibility for women with CF. Whether taking antioxidants affects outcomes is unclear.[109]

Physical exercise is usually part of outpatient care for people with cystic fibrosis.[110] Aerobic exercise seems to be beneficial for aerobic exercise capacity, lung function and health-related quality of life; however, the quality of the evidence was poor.[110]

Prognosis[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The prognosis for cystic fibrosis has improved due to earlier diagnosis through screening and better treatment and access to health care. In 1959, the median age of survival of children with CF in the United States was six months.[111] In 2010, survival is estimated to be 37 years for women and 40 for men.[112] In Canada, median survival increased from 24 years in 1982 to 47.7 in 2007.[113] In the United States those born with CF in 2016 have an expected life expectancy of 47.7 when cared for in specialty clinics.[114]

In the US, of those with CF who are more than 18 years old as of 2009, 92% had graduated from high school, 67% had at least some college education, 15% were disabled, 9% were unemployed, 56% were single, and 39% were married or living with a partner.[115]

Quality of life[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Chronic illnesses can be very difficult to manage. CF is a chronic illness that affects the "digestive and respiratory tracts resulting in generalized malnutrition and chronic respiratory infections".[116] The thick secretions clog the airways in the lungs, which often cause inflammation and severe lung infections.[117][118] If it is compromised, it affects the quality of life (QOL) of someone with CF and their ability to complete such tasks as everyday chores. According to Schmitz and Goldbeck (2006), CF significantly increases emotional stress on both the individual and the family, "and the necessary time-consuming daily treatment routine may have further negative effects on quality of life".[119] However, Havermans and colleagues (2006) have shown that young outpatients with CF who have participated in the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised "rated some QOL domains higher than did their parents".[120] Consequently, outpatients with CF have a more positive outlook for themselves. Furthermore, many ways can improve the QOL in CF patients. Exercise is promoted to increase lung function. Integrating an exercise regimen into the CF patient's daily routine can significantly improve QOL.[121] No definitive cure for CF is known, but diverse medications are used, such as mucolytics, bronchodilators, steroids, and antibiotics, that have the purpose of loosening mucus, expanding airways, decreasing inflammation, and fighting lung infections, respectively.[122]

Epidemiology[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Mutation Frequency
worldwide[123]
ΔF508 66%–70%[18]
G542X 2.4%
G551D 1.6%
N1303K 1.3%
W1282X 1.2%
All others 27.5%

Cystic fibrosis is the most common life-limiting autosomal recessive disease among people of European heritage.[124] In the United States, about 30,000 individuals have CF; most are diagnosed by six months of age. In Canada, about 4,000 people have CF.[125] Around 1 in 25 people of European descent, and one in 30 of Caucasian Americans,[126] is a carrier of a CF mutation. Although CF is less common in these groups, roughly one in 46 Hispanics, one in 65 Africans, and one in 90 Asians carry at least one abnormal CFTR gene.[127][128] Ireland has the world's highest prevalence of CF, at one in 1353.[129]

Although technically a rare disease, CF is ranked as one of the most widespread life-shortening genetic diseases. It is most common among nations in the Western world. An exception is Finland, where only one in 80 people carries a CF mutation.[130] The World Health Organization states, "In the European Union, one in 2000–3000 newborns is found to be affected by CF".[131] In the United States, one in 3,500 children is born with CF.[132] In 1997, about one in 3,300 Caucasian children in the United States was born with CF. In contrast, only one in 15,000 African American children suffered from it, and in Asian Americans, the rate was even lower at one in 32,000.[133]

Cystic fibrosis is diagnosed in males and females equally. For reasons that remain unclear, data have shown that males tend to have a longer life expectancy than females,[134][135] but recent studies suggest this gender gap may no longer exist perhaps due to improvements in health care facilities,[136][137] while a recent study from Ireland identified a link between the female hormone estrogen and worse outcomes in CF.[138]

The distribution of CF alleles varies among populations. The frequency of ΔF508 carriers has been estimated at one in 200 in northern Sweden, one in 143 in Lithuanians, and one in 38 in Denmark. No ΔF508 carriers were found among 171 Finns and 151 Saami people.[139] ΔF508 does occur in Finland, but it is a minority allele there. CF is known to occur in only 20 families (pedigrees) in Finland.[140]

Evolution[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The ΔF508 mutation is estimated to be up to 52,000 years old.[141] Numerous hypotheses have been advanced as to why such a lethal mutation has persisted and spread in the human population. Other common autosomal recessive diseases such as sickle-cell anemia have been found to protect carriers from other diseases, an evolutionary trade-off known as heterozygote advantage. Resistance to the following have all been proposed as possible sources of heterozygote advantage:

  • Cholera: With the discovery that cholera toxin requires normal host CFTR proteins to function properly, it was hypothesized that carriers of mutant CFTR genes benefited from resistance to cholera and other causes of diarrhea.[142] Further studies have not confirmed this hypothesis.[143][144]
  • Typhoid: Normal CFTR proteins are also essential for the entry of Salmonella Typhi into cells,[145] suggesting that carriers of mutant CFTR genes might be resistant to typhoid fever. No in vivo study has yet confirmed this. In both cases, the low level of cystic fibrosis outside of Europe, in places where both cholera and typhoid fever are endemic, is not immediately explicable.
  • Diarrhea: The prevalence of CF in Europe might be connected with the development of cattle domestication. In this hypothesis, carriers of a single mutant CFTR had some protection from diarrhea caused by lactose intolerance, prior to the appearance of the mutations that created lactose tolerance.[146]
  • Tuberculosis: Another possible explanation is that carriers of the gene could have some resistance to TB.[147][148] This hypothesis is based on the thesis that CFTR gene mutation carriers have insufficient action in one of their enzymes – arylsulphatase - which is necessary for Mycobacterium tuberculosis virulence. As M. tuberculosis would use its host's sources to affect the individual, and due to the lack of enzyme it could not presents its virulence, being a carrier of CFTR mutation could provide resistance against tuberculosis.[149]

History[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Dorothy Hansine Andersen first described cystic fibrosis in 1938.

CF is supposed to have appeared about 3,000 BC because of migration of peoples, gene mutations, and new conditions in nourishment.[150] Although the entire clinical spectrum of CF was not recognized until the 1930s, certain aspects of CF were identified much earlier. Indeed, literature from Germany and Switzerland in the 18th century warned "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben" or "Woe to the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed and soon must die", recognizing the association between the salt loss in CF and illness.[150]

In the 19th century, Carl von Rokitansky described a case of fetal death with meconium peritonitis, a complication of meconium ileus associated with CF. Meconium ileus was first described in 1905 by Karl Landsteiner.[150] In 1936, Guido Fanconi described a connection between celiac disease, cystic fibrosis of the pancreas, and bronchiectasis.[151]

In 1938, Dorothy Hansine Andersen published an article, "Cystic Fibrosis of the Pancreas and Its Relation to Celiac Disease: a Clinical and Pathological Study", in the American Journal of Diseases of Children. She was the first to describe the characteristic cystic fibrosis of the pancreas and to correlate it with the lung and intestinal disease prominent in CF.[9] She also first hypothesized that CF was a recessive disease and first used pancreatic enzyme replacement to treat affected children. In 1952, Paul di Sant'Agnese discovered abnormalities in sweat electrolytes; a sweat test was developed and improved over the next decade.[152]

The first linkage between CF and another marker (Paroxonase) was found in 1985 by Hans Eiberg, indicating that only one locus exists for CF. In 1988, the first mutation for CF, ΔF508 was discovered by Francis Collins, Lap-Chee Tsui, and John R. Riordan on the seventh chromosome. Subsequent research has found over 1,000 different mutations that cause CF.

Because mutations in the CFTR gene are typically small, classical genetics techniques had been unable to accurately pinpoint the mutated gene.[153] Using protein markers, gene-linkage studies were able to map the mutation to chromosome 7. Chromosome-walking and -jumping techniques were then used to identify and sequence the gene.[154] In 1989, Lap-Chee Tsui led a team of researchers at the Hospital for Sick Children in Toronto that discovered the gene responsible for CF. CF represents a classic example of how a human genetic disorder was elucidated strictly by the process of forward genetics.

Research[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Gene therapy[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Gene therapy has been explored as a potential cure for CF. Results from clinical trials have shown limited success as of 2016, and using gene therapy as routine therapy is not suggested.[155] A small study published in 2015 found a small benefit.[156]

The focus of much CF gene therapy research is aimed at trying to place a normal copy of the CFTR gene into affected cells. Transferring the normal CFTR gene into the affected epithelium cells would result in the production of functional CFTR protein in all target cells, without adverse reactions or an inflammation response. To prevent the lung manifestations of CF, only 5–10% the normal amount of CFTR gene expression is needed.[157] Multiple approaches have been tested for gene transfer, such as liposomes and viral vectors in animal models and clinical trials. However, both methods were found to be relatively inefficient treatment options,[158] mainly because very few cells take up the vector and express the gene, so the treatment has little effect. Additionally, problems have been noted in cDNA recombination, such that the gene introduced by the treatment is rendered unusable.[159] There has been a functional repair in culture of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients.[160]

Phage therapy[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Phage therapy is being studied for multidrug resistant bacteria in people with CF.[161][162]

Small molecules[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

A number of small molecules that aim at compensating various mutations of the CFTR gene are under development. One approach is to develop drugs that get the ribosome to overcome the stop codon and synthesize a full-length CFTR protein. About 10% of CF results from a premature stop codon in the DNA, leading to early termination of protein synthesis and truncated proteins. These drugs target nonsense mutations such as G542X, which consists of the amino acid glycine in position 542 being replaced by a stop codon. Aminoglycoside antibiotics interfere with protein synthesis and error-correction. In some cases, they can cause the cell to overcome a premature stop codon by inserting a random amino acid, thereby allowing expression of a full-length protein.[163] The aminoglycoside gentamicin has been used to treat lung cells from CF patients in the laboratory to induce the cells to grow full-length proteins.[164] Another drug targeting nonsense mutations is ataluren, which is undergoing Phase III clinical trials as of Հոկտեմբերի 2011.[165]

Society and culture[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

References[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 O'Sullivan BP, Freedman SD (30 May 2009)։ «Cystic fibrosis.»։ Lancet 373 (9678): 1891–904։ PMID 19403164։ doi:10.1016/s0140-6736(09)60327-5 
  2. 2,0 2,1 2,2 Hodson Margaret, Geddes Duncan, Bush Andrew, eds. (2012)։ Cystic fibrosis (3rd ed.)։ London: Hodder Arnold։ էջ 3։ ISBN 978-1-4441-1369-3։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  3. 3,0 3,1 3,2 Massie J, Delatycki MB (December 2013)։ «Cystic fibrosis carrier screening.»։ Paediatric Respiratory Reviews 14 (4): 270–5։ PMID 23466339։ doi:10.1016/j.prrv.2012.12.002 
  4. Buckingham Lela (2012)։ Molecular diagnostics fundamentals, methods, and clinical applications (2nd ed.)։ Philadelphia: F.A. Davis Co.։ էջ 351։ ISBN 978-0-8036-2975-2։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  5. «Cystic fibrosis adult care consensus conference report»։ Chest 125 (90010): 1–39։ 2004։ PMID 14734689։ doi:10.1378/chest.125.1_suppl.1S 
  6. 6,0 6,1 Warnock L, Gates A (21 December 2015)։ «Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD001401։ PMID 26688006։ doi:10.1002/14651858.CD001401.pub3 
  7. Ong T, Ramsey BW (15 September 2015)։ «Update in Cystic Fibrosis 2014.»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 192 (6): 669–75։ PMID 26371812։ doi:10.1164/rccm.201504-0656UP 
  8. Nazareth D, Walshaw M (October 2013)։ «Coming of age in cystic fibrosis - transition from paediatric to adult care.»։ Clinical Medicine 13 (5): 482–6։ PMID 24115706։ doi:10.7861/clinmedicine.13-5-482 
  9. 9,0 9,1 Andersen DH (1938)։ «Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study»։ Am J Dis Child 56 (2): 344–399։ doi:10.1001/archpedi.1938.01980140114013 
  10. Quinton PM (June 2007)։ «Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland»։ Physiology 22 (3): 212–25։ PMID 17557942։ doi:10.1152/physiol.00041.2006։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-04-15-ին 
  11. 11,0 11,1 Hardin DS (August 2004)։ «GH improves growth and clinical status in children with cystic fibrosis – a review of published studies»։ Eur. J. Endocrinol. 151 (Suppl 1): S81–5։ PMID 15339250։ doi:10.1530/eje.0.151S081 
  12. 12,0 12,1 De Lisle RC (September 2009)։ «Pass the bicarb: the importance of HCO3- for mucin release»։ J. Clin. Invest. 119 (9): 2535–7։ PMC 2735941։ PMID 19726878։ doi:10.1172/JCI40598 
  13. O'Malley CA (May 2009)։ «Infection control in cystic fibrosis: cohorting, cross-contamination, and the respiratory therapist»։ Respir Care 54 (5): 641–57։ PMID 19393108։ doi:10.4187/aarc0446։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-07-15-ին 
  14. Congenital bilateral absence of the vas deferens
  15. «Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic fibrosis»։ Gastroenterology 131 (4): 1030–9։ October 2006։ PMC 1764617։ PMID 17030173։ doi:10.1053/j.gastro.2006.07.016 
  16. «Unexplained bruising: weighing the pros and cons of possible causes»։ Consultant for Pediatricians 9: 201–2։ 2010 
  17. «Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Pulmonary Complications: Hemoptysis and Pneumthorax»։ Am J Respir Crit Care Med 182 (3): 298–306։ March 2010։ PMID 20299528։ doi:10.1164/rccm.201002-0157OC 
  18. 18,00 18,01 18,02 18,03 18,04 18,05 18,06 18,07 18,08 18,09 18,10 18,11 18,12 18,13 18,14 18,15 18,16 18,17 18,18 18,19 18,20 18,21 18,22 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Robbins, Stanley L., Abbas, Abul K., Fausto, Nelson (2007)։ Robbins basic pathology։ Saunders/Elsevier։ ISBN 978-1-4160-2973-1 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 «Cystic fibrosis»։ The New England Journal of Medicine 352 (19): 1992–2001։ May 2005։ PMID 15888700։ doi:10.1056/NEJMra043184 
  20. «Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis»։ Arch. Bronconeumol. (Spanish) 41 (10): 560–5։ October 2005։ PMID 16266669։ doi:10.1016/S1579-2129(06)60283-8  (չաշխատող հղում)
  21. 21,0 21,1 Amin Reshma, Noone Peadar G., Ratjen Felix (2012-12-12)։ «Chemical pleurodesis versus surgical intervention for persistent and recurrent pneumothoraces in cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 12: CD007481։ ISSN 1469-493X։ PMID 23235645։ doi:10.1002/14651858.CD007481.pub3 
  22. «Nasal endoscopic evaluation of children and adolescents with cystic fibrosis»։ Braz J Otorhinolaryngol 75 (6): 806–13։ December 2009։ PMID 20209279։ doi:10.1590/S1808-86942009000600006։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-06-04-ին 
  23. «The antrochoanal polyp»։ Rhinology 42 (4): 178–82։ December 2004։ PMID 15626248 
  24. «Impact of sinusitis in cystic fibrosis»։ J. Allergy Clin. Immunol. 90 (3 Pt 2): 547–52։ September 1992։ PMID 1527348։ doi:10.1016/0091-6749(92)90183-3 
  25. «Studies in cystic fibrosis of the pancreas; occurrence of rectal prolapse»։ N. Engl. J. Med. 259 (9): 409–12։ August 1958։ PMID 13578072։ doi:10.1056/NEJM195808282590901 
  26. «Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis»։ N. Engl. J. Med. 339 (10): 653–8։ September 1998։ PMID 9725922։ doi:10.1056/NEJM199809033391002 
  27. 27,0 27,1 27,2 Assis DN, Freedman SD (March 2016)։ «Gastrointestinal Disorders in Cystic Fibrosis»։ Clinics in Chest Medicine (Review) 37 (1): 109–18։ PMID 26857772։ doi:10.1016/j.ccm.2015.11.004 
  28. «New insights on gastro-esophageal reflux in cystic fibrosis by longitudinal follow up»։ Arch. Dis. Child. 66 (11): 1339–45։ November 1991։ PMC 1793275։ PMID 1755649։ doi:10.1136/adc.66.11.1339 
  29. «Liver and biliary problems in cystic fibrosis»։ Br. Med. Bull. 48 (4): 877–92։ October 1992։ PMID 1458306 
  30. «Liver disease in cystic fibrosis»։ J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 43 (Suppl 1): S49–55։ July 2006։ PMID 16819402։ doi:10.1097/01.mpg.0000226390.02355.52 
  31. «Insulin sensitivity in cystic fibrosis»։ Diabetes 43 (8): 1020–6։ August 1994։ PMID 8039595։ doi:10.2337/diabetes.43.8.1020 
  32. 32,0 32,1 32,2 «Diabetes mellitus in patients with cystic fibrosis»։ J Bras Pneumol 33 (2): 213–21։ April 2007։ PMID 17724542։ doi:10.1590/S1806-37132007000200017 
  33. «Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis»։ Thorax 54 (11): 961–7։ November 1999։ PMC 1745400։ PMID 10525552։ doi:10.1136/thx.54.11.961 
  34. «[Review on hypertrophic osteoarthropathy and digital clubbing]»։ Revue Médicale de Bruxelles (French) 24 (2): 88–94։ April 2003։ PMID 12806875 
  35. «Finger clubbing in cystic fibrosis»։ Arch. Dis. Child. 61 (6): 576–9։ June 1986։ PMC 1777828։ PMID 3488032։ doi:10.1136/adc.61.6.576 
  36. «Fertility in men with cystic fibrosis: an update on current surgical practices and outcomes»։ Chest 118 (4): 1059–62։ October 2000։ PMID 11035677։ doi:10.1378/chest.118.4.1059 
  37. «Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility»։ Human Reproduction Update 18 (6): 703–713։ 2012։ PMID 22709980։ doi:10.1093/humupd/dms027 
  38. «Congenital bilateral absence of vas deferens in the absence of cystic fibrosis»։ Lancet 344 (8935): 1473–4։ November 1994։ PMID 7968122։ doi:10.1016/S0140-6736(94)90292-5 
  39. «Pregnancy in cystic fibrosis. Fetal and maternal outcome»։ Chest 118 (1): 85–91։ July 2000։ PMID 10893364։ doi:10.1378/chest.118.1.85 
  40. «Profile : Lap-Chee Tsui»։ Science.ca։ 1989-05-09։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-05-03-ին։ Վերցված է 2013-01-23 
  41. «Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations—correlation with incidence data and application to screening»։ Hum. Mutat. 19 (6): 575–606։ June 2002։ PMID 12007216։ doi:10.1002/humu.10041 
  42. «An apical PDZ protein anchors the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to the cytoskeleton»։ J. Biol. Chem. 273 (31): 19797–801։ July 1998։ PMID 9677412։ doi:10.1074/jbc.273.31.19797 
  43. «Profile of an unknown airway cell.»։ Nature 560 (7718): 313–314։ August 2018։ Bibcode:2018Natur.560..313T։ PMID 30097657 ։ doi:10.1038/d41586-018-05813-7 
  44. Childers, Eckel & Himmel 2007
  45. Xu, Szép & Lu 2009
  46. Moskwa, Lorentzen & Excoffon 2007
  47. Conner, Wijkstrom-Frei & Randell 2007
  48. «Role of airway surface liquid and submucosal glands in cystic fibrosis lung disease»։ Am. J. Physiol., Cell Physiol. 284 (1): C2–15։ January 2003։ PMID 12475759։ doi:10.1152/ajpcell.00417.2002 
  49. Marieb E.N., Hoehn K., Hutchinson M. (2014)։ «22: The Respiratory System»։ Human Anatomy and Physiology։ Pearson Education։ էջ 906։ ISBN 978-0805361179 
  50. 50,0 50,1 Saiman L (2004)։ «Microbiology of early CF lung disease»։ Paediatric Respiratory Reviews 5 (Suppl A): S367–69։ PMID 14980298։ doi:10.1016/S1526-0542(04)90065-6 
  51. 51,0 51,1 «IL-17A impairs host tolerance during airway chronic infection by Pseudomonas aeruginosa»։ Scientific Reports 6: 25937։ May 2016։ Bibcode:2016NatSR...625937L։ PMC 4870500։ PMID 27189736։ doi:10.1038/srep25937 
  52. «Nosocomial acquisition of Pseudomonas aeruginosa by cystic fibrosis patients»։ J. Clin. Microbiol. 29 (6): 1265–7։ June 1991։ Bibcode:1991JPoSA..29.1265A։ PMC 271975։ PMID 1907611։ doi:10.1002/pola.1991.080290905 
  53. Centers for Disease Control Prevention (CDC) (June 1993)։ «Pseudomonas cepacia at summer camps for persons with cystic fibrosis»։ MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 42 (23): 456–9։ PMID 7684813 
  54. «Acquisition of Pseudomonas cepacia at summer camps for patients with cystic fibrosis. Summer Camp Study Group»։ J. Pediatr. 124 (5 Pt 1): 694–702։ May 1994։ PMID 7513755։ doi:10.1016/S0022-3476(05)81357-5 
  55. «The environmental risk factors associated with medical and dental equipment in the transmission of Burkholderia (Pseudomonas) cepacia in cystic fibrosis patients»։ J. Hosp. Infect. 32 (4): 249–55։ April 1996։ PMID 8744509։ doi:10.1016/S0195-6701(96)90035-3 
  56. «Identification of airborne dissemination of epidemic multiresistant strains of Pseudomonas aeruginosa at a CF centre during a cross infection outbreak»։ Thorax 58 (6): 525–27։ June 2003։ PMC 1746694։ PMID 12775867։ doi:10.1136/thorax.58.6.525 
  57. Høiby N (June 1995)։ «Isolation and treatment of cystic fibrosis patients with lung infections caused by Pseudomonas (Burkholderia) cepacia and multiresistant Pseudomonas aeruginosa»։ Neth J Med 46 (6): 280–87։ PMID 7643943։ doi:10.1016/0300-2977(95)00020-N 
  58. 58,0 58,1 «Occurrence and relevance of filamentous fungi in respiratory secretions of patients with cystic fibrosis—a review»։ Med. Mycol. 47 (4): 387–97։ June 2009։ PMID 19107638։ doi:10.1080/13693780802609604 
  59. «Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: current understanding and future directions»։ Med. Mycol. 47 (Suppl 1): S331–7։ 2009։ PMID 18668399։ doi:10.1080/13693780802266777 
  60. «The relevance of sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis in the genomic era.»։ The Clinical Biochemist. Reviews 26 (4): 135–53։ November 2005։ PMC 1320177։ PMID 16648884 
  61. 61,0 61,1 «Cystic fibrosis»։ BMJ 335 (7632): 1255–9։ December 2007։ PMC 2137053։ PMID 18079549։ doi:10.1136/bmj.39391.713229.AD 
  62. Ross LF (September 2008)։ «Newborn screening for cystic fibrosis: a lesson in public health disparities»։ The Journal of Pediatrics 153 (3): 308–13։ PMC 2569148։ PMID 18718257։ doi:10.1016/j.jpeds.2008.04.061 
  63. «Epidemiology and survival analysis of cystic fibrosis in an area of intense neonatal screening over 30 years»։ American Journal of Epidemiology 156 (5): 397–401։ September 2002։ PMID 12196308։ doi:10.1093/aje/kwf064։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-06-27-ին 
  64. Minarowski Łukasz, Sands Dorota, Minarowska Alina, Karwowska Alicja, Sulewska Anetta, Gacko Marek, Chyczewska Elzbieta (2008)։ «Thiocyanate concentration in saliva of cystic fibrosis patients.»։ Folia Histochemica et Cytobiologica 46 (2): 245–6։ PMID 18519245։ doi:10.2478/v10042-008-0037-0 
  65. Freudenheim Milt (2009-12-22)։ «Tool in Cystic Fibrosis Fight: A Registry»։ The New York Times։ էջեր D1։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-05-24-ին։ Վերցված է 2009-12-21 
  66. «Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine - ACOG»։ www.acog.org։ Արխիվացված օրիգինալից 25 February 2017-ին։ Վերցված է 24 February 2017 
  67. 67,0 67,1 Elborn JS (29 April 2016)։ «Cystic fibrosis.»։ Lancet 388 (10059): 2519–2531։ PMID 27140670։ doi:10.1016/S0140-6736(16)00576-6 
  68. «Carrier screening for cystic fibrosis: implications for obstetric and gynecologic practice»։ Am. J. Obstet. Gynecol. 164 (4): 1077–83։ April 1991։ PMID 2014829։ doi:10.1016/0002-9378(91)90589-j 
  69. «Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women»։ Lancet 1 (8493): 1287–93։ June 1986։ PMID 2423826։ doi:10.1016/S0140-6736(86)91218-3 
  70. «Pregnancy loss rates after midtrimester amniocentesis»։ Obstet Gynecol 108 (5): 1067–72։ November 2006։ PMID 17077226։ doi:10.1097/01.AOG.0000240135.13594.07 
  71. «A cost-benefit analysis of preimplantation genetic diagnosis for carrier couples of cystic fibrosis»։ Fertil. Steril. 93 (6): 1793–804։ April 2010։ PMID 19439290։ doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.053 
  72. «Efficacy and safety of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis»։ Pediatr. Pulmonol. 32 (4): 314–27։ October 2001։ PMID 11568993։ doi:10.1002/ppul.1125 
  73. «Effect of nebulized colistin sulphate and colistin sulphomethate on lung function in patients with cystic fibrosis: a pilot study»։ J. Cyst. Fibros. 3 (1): 23–8։ March 2004։ PMID 15463883։ doi:10.1016/j.jcf.2003.12.005 
  74. «Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178 (9): 921–8։ November 2008։ PMC 2577727։ PMID 18658109։ doi:10.1164/rccm.200712-1804OC 
  75. «Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD001021։ 2011։ PMID 21412868։ doi:10.1002/14651858.CD001021.pub2 
  76. «European Medicines Agency - Find medicine - Quinsair»։ www.ema.europa.eu։ Արխիվացված օրիգինալից 26 December 2016-ին։ Վերցված է 26 December 2016 
  77. Langton Hewer SC, Smyth AR (25 April 2017)։ «Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD004197։ PMID 28440853։ doi:10.1002/14651858.CD004197.pub5 
  78. «Long-term azitromycin treatment of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection; an observational cohort study»։ J. Cyst. Fibros. 4 (1): 35–40։ March 2005։ PMID 15752679։ doi:10.1016/j.jcf.2004.09.001 
  79. «Aminoglycoside prescribing and surveillance in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 167 (6): 819–23։ March 2003։ PMID 12623858։ doi:10.1164/rccm.200109-012CC 
  80. Hurley MN, Forrester DL, Smyth AR (5 June 2013)։ «Antibiotic adjuvant therapy for pulmonary infection in cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD008037։ PMID 23737089։ doi:10.1002/14651858.CD008037.pub3 
  81. «Hypertonic saline for cystic fibrosis»։ N. Engl. J. Med. 354 (17): 1848–51; author reply 1848–51։ April 2006։ PMID 16642591։ doi:10.1056/NEJMc060351 
  82. Lieberman J (July 1968)։ «Dornase aerosol effect on sputum viscosity in cases of cystic fibrosis»։ JAMA 205 (5): 312–3։ PMID 5694947։ doi:10.1001/jama.205.5.312 
  83. «Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y(2) agonists that led to Phase 3»։ Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 21 (4): 600–7։ 2008։ PMID 18276176։ doi:10.1016/j.pupt.2007.12.003 
  84. 84,0 84,1 Balfour-Lynn Ian M., Welch Karen (2016-08-23)։ «Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD001915։ ISSN 1469-493X։ PMID 27552284։ doi:10.1002/14651858.CD001915.pub5 
  85. Burgess L, Southern KW (Aug 5, 2014)։ «Pneumococcal vaccines for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD008865։ PMID 25093421։ doi:10.1002/14651858.CD008865.pub3 
  86. Dharmaraj Poonam, Smyth Rosalind L. (2014-03-06)։ «Vaccines for preventing influenza in people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD001753։ ISSN 1469-493X։ PMID 24604671։ doi:10.1002/14651858.CD001753.pub3 
  87. 87,0 87,1 87,2 Whiting P, Al M, Burgers L, Westwood M, Ryder S, Hoogendoorn M, Armstrong N, Allen A, Severens H, Kleijnen J (March 2014)։ «Ivacaftor for the treatment of patients with cystic fibrosis and the G551D mutation: a systematic review and cost-effectiveness analysis.»։ Health Technology Assessment 18 (18): 1–106։ PMC 4780965։ PMID 24656117։ doi:10.3310/hta18180 
  88. Wainwright CE (October 2014)։ «Ivacaftor for patients with cystic fibrosis.»։ Expert Review of Respiratory Medicine 8 (5): 533–8։ PMID 25148205։ doi:10.1586/17476348.2014.951333 
  89. Commissioner Office of the։ «Press Announcements - FDA approves new treatment for cystic fibrosis»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-01-18-ին։ Վերցված է 2017-01-16 
  90. «FDA approves another Vertex drug for treatment of cystic fibrosis - The Boston Globe» 
  91. «Tezacaftor (VX-661) for Cystic Fibrosis - Cystic Fibrosis News Today»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2018-09-29-ին։ Վերցված է 2018-12-23 
  92. Cheng K, Ashby D, Smyth RL (11 September 2017)։ «Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 9: CD000222։ PMID 28891588։ doi:10.1002/14651858.CD000222.pub4 
  93. McIlwaine Maggie, Button Brenda, Dwan Kerry (2015-06-17)։ «Positive expiratory pressure physiotherapy for airway clearance in people with cystic fibrosis»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD003147։ PMID 26083308։ doi:10.1002/14651858.cd003147.pub4 
  94. Andersen J. B., Qvist J., Kann T. (October 1979)։ «Recruiting collapsed lung through collateral channels with positive end-expiratory pressure»։ Scandinavian Journal of Respiratory Diseases 60 (5): 260–6։ PMID 392747 
  95. Groth S., Stafanger G., Dirksen H., Andersen J. B., Falk M., Kelstrup M. (July 1985)։ «Positive expiratory pressure (PEP-mask) physiotherapy improves ventilation and reduces volume of trapped gas in cystic fibrosis»։ Bulletin Europeen de Physiopathologie Respiratoire 21 (4): 339–343։ PMID 3899222 
  96. 96,0 96,1 96,2 Moran Fidelma, Bradley Judy M., Piper Amanda J. (2017)։ «Non-invasive ventilation for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2: CD002769։ ISSN 1469-493X։ PMID 28218802։ doi:10.1002/14651858.CD002769.pub5 
  97. «The effects of massage therapy in improving outcomes for youth with cystic fibrosis: an evidence review»։ Pediatr Nurs 31 (4): 328–32։ 2005։ PMID 16229132 
  98. http://emedicine.medscape.com/article/906209-overview#a2 Archived 2016-10-05 at the Wayback Machine.
  99. «Simultaneous liver and pancreas transplantation in patients with cystic fibrosis»։ Transplant. Proc. 37 (8): 3567–9։ October 2005։ PMID 16298663։ doi:10.1016/j.transproceed.2005.09.091 
  100. «Risk factors for death of patients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation»։ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173 (6): 659–66։ March 2006։ PMC 2662949։ PMID 16387803։ doi:10.1164/rccm.200410-1369OC 
  101. Somaraju Usha Rani, Solis-Moya Arturo (2016-11-23)։ «Pancreatic enzyme replacement therapy for people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD008227։ ISSN 1469-493X։ PMID 27878805։ doi:10.1002/14651858.CD008227.pub3 
  102. «Cystic fibrosis related diabetes»։ Paediatr Respir Rev 10 (3): 118–23; quiz 123։ September 2009։ PMID 19651382։ doi:10.1016/j.prrv.2009.04.004 
  103. Onady Gary M., Stolfi Adrienne (2016-04-18)։ «Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD004730։ ISSN 1469-493X։ PMID 27087121։ doi:10.1002/14651858.CD004730.pub4 
  104. Ferguson Janet H., Chang Anne B. (2014-05-14)։ «Vitamin D supplementation for cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD007298։ ISSN 1469-493X։ PMID 24823922։ doi:10.1002/14651858.CD007298.pub4 
  105. 105,0 105,1 105,2 Conwell Louise S., Chang Anne B. (2014-03-14)։ «Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD002010։ ISSN 1469-493X։ PMID 24627308։ doi:10.1002/14651858.CD002010.pub4 
  106. «Growth hormone treatment enhances nutrition and growth in children with cystic fibrosis receiving enteral nutrition»։ J. Pediatr. 146 (3): 324–8։ March 2005։ PMID 15756212։ doi:10.1016/j.jpeds.2004.10.037 
  107. «Management of sinusitis in adult cystic fibrosis»։ Am J Rhinol 11 (1): 11–4։ 1997։ PMID 9065342։ doi:10.2500/105065897781446810 
  108. «Congenital bilateral absence of the vas deferens, cystic fibrosis mutation analysis and intracytoplasmic sperm injection»։ Hum. Reprod. 15 (2): 431–5։ February 2000։ PMID 10655317։ doi:10.1093/humrep/15.2.431 
  109. Ciofu O, Lykkesfeldt J (Aug 7, 2014)։ «Antioxidant supplementation for lung disease in cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD007020։ PMID 25102015։ doi:10.1002/14651858.CD007020.pub3 
  110. 110,0 110,1 Radtke T, Nevitt SJ, Hebestreit H, Kriemler S (1 November 2017)։ «Physical exercise training for cystic fibrosis.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD002768։ PMID 29090734։ doi:10.1002/14651858.CD002768.pub4 
  111. «What is the life expectancy for people who have CF (in the United States)?»։ Cystic Fibrosis Foundation։ 2008։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-10-25-ին։ Վերցված է 2010-03-14 
  112. MacKenzie T, Gifford AH, Sabadosa KA, Quinton HB, Knapp EA, Goss CH, Marshall BC (Aug 19, 2014)։ «Longevity of patients with cystic fibrosis in 2000 to 2010 and beyond: survival analysis of the cystic fibrosis foundation patient registry.»։ Annals of Internal Medicine 161 (4): 233–41։ PMC 4687404։ PMID 25133359։ doi:10.7326/m13-0636 
  113. «Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report»։ Canadian Cystic Fibrosis Foundation։ 2007։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2010-07-15-ին։ Վերցված է 2010-03-14 
  114. «Annual Data Report 2016 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry»։ էջ 4։ Վերցված է 19 June 2018 
  115. «Cystic Fibrosis Patient Registry Annual Data Report 2009»։ Cystic Fibrosis Foundation։ 2009։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2012-01-05-ին 
  116. «Innate lung defenses and compromised Pseudomonas aeruginosa clearance in the malnourished mouse model of respiratory infections in cystic fibrosis»։ Infect. Immun. 68 (4): 2142–7։ April 2000։ PMC 97396։ PMID 10722612։ doi:10.1128/IAI.68.4.2142-2147.2000 
  117. «Cystic fibrosis»։ Lancet 361 (9358): 681–9։ February 2003։ PMID 12606185։ doi:10.1016/S0140-6736(03)12567-6 
  118. «Cystic fibrosis»։ Lancet 351 (9098): 277–82։ January 1998։ PMID 9457113։ doi:10.1016/S0140-6736(97)09174-5 
  119. «The effect of inpatient rehabilitation programmes on quality of life in patients with cystic fibrosis: a multi-center study»։ Health Qual Life Outcomes 4: 8։ 2006։ PMC 1373610։ PMID 16457728։ doi:10.1186/1477-7525-4-8։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-08-27-ին 
  120. «Quality of life in young people with cystic fibrosis: effects of hospitalization, age and gender, and differences in parent/child perceptions»։ Child Care Health Dev 35 (4): 462–8։ July 2009։ PMID 18991968։ doi:10.1111/j.1365-2214.2008.00900.x 
    «Assessment of agreement between parents and children on health-related quality of life in children with cystic fibrosis»։ Child Care Health Dev 32 (1): 1–7։ January 2006։ PMID 16398786։ doi:10.1111/j.1365-2214.2006.00564.x 
  121. «Exercise limitations and training for patients with cystic fibrosis»։ Disabil Rehabil 20 (6–7): 247–53։ 1998։ PMID 9637933։ doi:10.3109/09638289809166735 
  122. «Medications»։ Cystic Fibrosis Canada։ 2011։ No. 10684-5100 RR0001։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2011-09-04-ին 
  123. «Prevalence of deltaF508, G551D, G542X, and R553X mutations among cystic fibrosis patients in the North of Brazil»։ Braz. J. Med. Biol. Res. 38 (1): 11–5։ January 2005։ PMID 15665983։ doi:10.1590/S0100-879X2005000100003 
  124. Tobias Edward (2011)։ Essential Medical Genetics։ John Wiley & Sons։ էջ 312։ ISBN 978-1-118-29370-6։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին 
  125. «The Canadian Facts & Figures on Cystic Fibrosis»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-06-16-ին 
  126. «Genetic Carrier Testing»։ Cystic Fibrosis Foundation։ 2007։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2010-03-23-ին 
  127. «The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel»։ J. Pediatr. 132 (4): 589–95։ April 1998։ PMID 9580754։ doi:10.1016/S0022-3476(98)70344-0 
  128. «Comparison of the clinical manifestations of cystic fibrosis in black and white patients»։ J. Pediatr. 132 (2): 255–9։ February 1998։ PMID 9506637։ doi:10.1016/S0022-3476(98)70441-X 
  129. «Diagnosis of cystic fibrosis in the Republic of Ireland: epidemiology and costs»։ Ir Med J 100 (8): 557–60։ September 2007։ PMID 17955689։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2013-12-03-ին 
  130. «Cystic fibrosis gene mutations deltaF508 and 394delTT in patients with chronic sinusitis in Finland»։ Acta Otolaryngol. 121 (8): 945–7։ December 2001։ PMID 11813900։ doi:10.1080/000164801317166835 
  131. «WHO | Genes and human disease»։ Who.int։ 2010-12-07։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-10-20-ին։ Վերցված է 2013-01-23 
  132. Russell Peter (2011)։ Biology : the dynamic science. (2nd ed.)։ Belmont, CA: Brooks/Cole, Cengage Learning։ էջ 304։ ISBN 978-0-538-49372-7։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին 
  133. «Genetic testing for cystic fibrosis Genetic Testing for Cystic Fibrosis»։ Consensus Development Conference Statement։ National Institutes of Health։ April 14–16, 1997։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-03-27-ին 
  134. «Gender gap in cystic fibrosis mortality»։ Am. J. Epidemiol. 145 (9): 794–803։ May 1997։ PMID 9143209։ doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009172 
  135. «17beta-Estradiol inhibits Ca2+
    -dependent homeostasis of airway surface liquid volume in human cystic fibrosis airway epithelia»
    ։ J. Clin. Invest. 118 (12): 4025–35։ December 2008։ PMC 2582929։ PMID 19033671։ doi:10.1172/JCI33893
     
  136. «Is there still a gender gap in cystic fibrosis?»։ Chest 128 (4): 2824–34։ October 2005։ PMID 16236961։ doi:10.1378/chest.128.4.2824 
  137. «Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality»։ Diabetes Care 32 (9): 1626–31։ September 2009։ PMC 2732133։ PMID 19542209։ doi:10.2337/dc09-0586 
  138. «CF worse for women 'due to effect of estrogen'»։ The Irish Times։ August 8, 2010։ Արխիվացված օրիգինալից August 11, 2010-ին 
  139. «Low frequency of the delta F508 mutation in Finno-Ugrian and Baltic populations»։ Hum. Hered. 44 (3): 169–71։ 1994։ PMID 8039801։ doi:10.1159/000154210 
  140. «Cystic fibrosis mutation delta F508 in Finland: other mutations predominate»։ Hum. Genet. 85 (4): 413–5։ September 1990։ PMID 2210753։ doi:10.1007/BF02428286 
  141. Wiuf C (August 2001)։ «Do delta F508 heterozygotes have a selective advantage?»։ Genet. Res. 78 (1): 41–7։ PMID 11556136։ doi:10.1017/S0016672301005195 
  142. «Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model»։ Science 266 (5182): 107–9։ October 1994։ Bibcode:1994Sci...266..107G։ PMID 7524148։ doi:10.1126/science.7524148 
  143. «The genetic advantage hypothesis in cystic fibrosis heterozygotes: a murine study»։ J. Physiol. 482 (Pt 2): 449–54։ January 1995։ PMC 1157742։ PMID 7714835։ doi:10.1113/jphysiol.1995.sp020531 
  144. «Active intestinal chloride secretion in human carriers of cystic fibrosis mutations: an evaluation of the hypothesis that heterozygotes have subnormal active intestinal chloride secretion»։ Am. J. Hum. Genet. 67 (6): 1422–7։ December 2000։ PMC 1287919։ PMID 11055897։ doi:10.1086/316911 
  145. «Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells»։ Nature 393 (6680): 79–82։ May 1998։ Bibcode:1998Natur.393...79P։ PMID 9590693։ doi:10.1038/30006 
  146. «Cystic fibrosis and lactase persistence: a possible correlation»։ Eur. J. Hum. Genet. 15 (3): 255–9։ March 2007։ PMID 17180122։ doi:10.1038/sj.ejhg.5201749 
  147. «Evaluating candidate agents of selective pressure for cystic fibrosis»։ Journal of the Royal Society, Interface 4 (12): 91–8։ February 2007։ PMC 2358959։ PMID 17015291։ doi:10.1098/rsif.2006.0154 
  148. Williams N (2006)։ «Footprint fears for new TB threat»։ Current Biology 16 (19): R821–R822։ doi:10.1016/j.cub.2006.09.009 
  149. Tobacman Joanne K. (2003-06-01)։ «Does deficiency of arylsulfatase B have a role in cystic fibrosis?»։ Chest 123 (6): 2130–2139։ ISSN 0012-3692։ PMID 12796199։ doi:10.1378/chest.123.6.2130 
  150. 150,0 150,1 150,2 Busch R (1990)։ «On the history of cystic fibrosis»։ Acta Univ Carol Med 36 (1–4): 13–5։ PMID 2130674 
  151. Fanconi G., Uehlinger E., Knauer C. (1936)։ «Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiektasien»։ Wien. Med. Wschr 86: 753–6 
  152. «Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease»։ Pediatrics 12 (5): 549–63։ November 1953։ PMID 13111855 
  153. «Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA»։ Science 245 (4922): 1066–73։ September 1989։ Bibcode:1989Sci...245.1066R։ PMID 2475911։ doi:10.1126/science.2475911 
  154. «Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping»։ Science 245 (4922): 1059–65։ September 1989։ Bibcode:1989Sci...245.1059R։ PMID 2772657։ doi:10.1126/science.2772657 
  155. Lee Tim W. R., Southern Kevin W., Perry Luke A., Penny-Dimri Jahan C., Aslam Aisha A. (2016-06-17)։ «Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD005599։ ISSN 1469-493X։ PMID 27314455։ doi:10.1002/14651858.CD005599.pub5 
  156. Alton EW, Armstrong DK (3 July 2015)։ «Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial.»։ The Lancet Respiratory Medicine 3 (9): 684–91։ PMC 4673100։ PMID 26149841։ doi:10.1016/S2213-2600(15)00245-3 
  157. «Five percent of normal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mRNA ameliorates the severity of pulmonary disease in cystic fibrosis»։ Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 27 (5): 619–27։ November 2002։ PMID 12397022։ doi:10.1165/rcmb.2001-0004oc 
  158. «Progress towards gene therapy for cystic fibrosis»։ Expert Opin Drug Deliv 2 (2): 269–80։ March 2005։ PMID 16296753։ doi:10.1517/17425247.2.2.269 
  159. Կաղապար:OMIM
  160. «Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients»։ Cell Stem Cell 13 (6): 653–8։ Dec 5, 2013։ PMID 24315439։ doi:10.1016/j.stem.2013.11.002 
  161. Hraiech S, Brégeon F, Rolain JM (2015)։ «Bacteriophage-based therapy in cystic fibrosis-associated Pseudomonas aeruginosa infections: rationale and current status.»։ Drug Design, Development and Therapy 9: 3653–63։ PMC 4509528։ PMID 26213462։ doi:10.2147/DDDT.S53123 
  162. Trend S, Fonceca AM, Ditcham WG, Kicic A, Cf A (November 2017)։ «The potential of phage therapy in cystic fibrosis: Essential human-bacterial-phage interactions and delivery considerations for use in Pseudomonas aeruginosa-infected airways.»։ Journal of Cystic Fibrosis : Official Journal of the European Cystic Fibrosis Society 16 (6): 663–670։ PMID 28720345։ doi:10.1016/j.jcf.2017.06.012 
  163. Dietz HC (August 2010)։ «New therapeutic approaches to Mendelian disorders»։ N. Engl. J. Med. 363 (9): 852–63։ PMID 20818846։ doi:10.1056/NEJMra0907180  Free full text
  164. «Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations»։ N. Engl. J. Med. 349 (15): 1433–41։ October 2003։ PMID 14534336։ doi:10.1056/NEJMoa022170։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-06-18-ին 
  165. Կաղապար:ClinicalTrialsGov

External links[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կաղապար:Medical condition classification and resources

Կաղապար:Cardiopulmonary therapy Կաղապար:Channelopathy Կաղապար:ABC transporter disorders Կաղապար:Arthritis in children