Հենտինգտոնի հիվանդություն

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Հենտինգտոնի հիվանդություն
Neuron with mHtt inclusion.jpg
Նեյրոնների պատկեր (դեղին): Երևում են կորիզային ներառուկները (նարնջագույն), ինչը բնորոշ է այս հիվանդությանը:
Տեսակհիվանդություն[1] և անբուժելի/հազվագյուտ հիվանդություն[2][3][4]
Ենթադասneurodegeneration?[1], Huntington disease and related disorders?[5], eye degenerative disease?[5] և genetic neurodegenerative disease with dementia?[5]
Պատճառtrinucleotide repeat expansion?
Բուն պատճառC82342[6][5] և C82342[1]
Հիվանդության ախտանշաններանձի փոփոխություններ, Խորեա, մարմնի քաշի կորուստ և թուլամտություն
Բուժաքննությունgenetic testing?
Բժշկական մասնագիտություննյարդաբանություն
ՀայտնաբերողGeorge Huntington?[7]
ՀՄԴ-9333.4333.4,294.1294.1
ՀՄԴ-10G1010.,F02.202.2
OMIM143100 և 143100
Հիվանդությունների բազա6060
MedlinePlus000770
eMedicine1150165, 289706 և 792600
MeSHIDD006816 և D006816
Disease OntologyDOID:12858 և DOID:12858
NCI ThesaurusC82342[6][5] և C82342[1]
GeneReviewsNBK1305 և NBK1529
Անվանվել էGeorge Huntington?
ՀոմանիշներՀենտինգտոնի խորեա
Տարբերակիչ ախտորոշումՍիդենհամի խորեա, գայլախտ, պարանեոպլաստիկ համախտանիշ, Վիլսոնի հիվանդություն[8]
ԲուժումՏետրաբենազին[9]
ԲարդություններԹոքաբորբ, Սրտային հիվանդություն, վնասվածքներ վայր ընկնելուց, ինքնասպանություն[9]
Հաճախություն4-15 դեպք 100,000 մարդու հաշվարկով[10]
Սկիզբը30-50 տարեկանում[11]
Huntington's disease Վիքիպահեստում

Հենտինգտոնի հիվանդություն,հայտնի նաև որպես Հենտինգտոնի խորեա, ժառանգական նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություն, որի արդյունքում ուղեղի բջիջները մահանում են[11] Ամենավաղ ախտանիշներից են տրամադրության, մտավոր կարողությունների հետ կապված խնդիրները:[10] Հաճախ նաև առկա է լինում կողմնորոշման բացակայություն և անկայուն քայլվածք[12]։ Հիվանդության զարգացման հետ մեկտեղ ավելի ակնհայտ են դառնում ապակողմնորոշված և ցնցումային շարժումները[10]: Ֆիզիկական կարողությունները շարունակաբար թուլանում են, ինչի արդյունքում հիվանդի շարժումները դառնում են անկառավարելի և կորցնում են անգամ խոսելու կարողությունը[12][10]: Մտավոր ունակությունների թուլացման արդյունքում զարգանում է թուլամտություն[9]: Տարբեր մարդկանց մոտ կարող են դիտվել սպեցիֆիկ ախտանիշներ[10]: Սովորաբար հիվանդությունը ի հայտ է գալիս 30-50 տարեկանում, բայց կարող է սկսվել ցանկացած տարիքում[9][11]: Մոտավորապես 8 % դեպքերում հիվանդությունը սկսվում է 20 տարեկանում և ախտանիշներն ավելի նման են լինում Պարկինսոնի հիվանդությանը[9]: Այս հիվանդությունով տառապող մարդիկ հաճախ թերագնահատում են իրենց խնդիրները[10]:

Հենտինգտոնի հիվանդությունը ժառանգական հիվանդություն է, որը հիմնականում ժառանգվում է ծնողներից, բայց 10 % դեպքերում առաջանում է նոր մուտացիայի արդյունքում[10]: Հիվանդությունը առաջանում է Հենտինգտին գենի երկու օրինակներից մեկում առաջացող դոմինանտ մուտացիայի արդյունքում[11]: Դա նշանակում է, որ հիվանդի երեխան ունի 50 % հավանականություն այդ գենը ժառանգելու[11]: Հենտինգտին գենը կրում է ինֆորմացիա Հենտինգտին սպիտակուցի մասին[10]: Ցիտոզին-ադենին-գուանին տրիպլետների կրկնությունը հենտինգտին սպիտակուցը կոդավորող գենում ստեղծում է անոմալ կառուցվածքով սպիտակուց, որն անհայտ մեխանիզմներով վնասում է ուղեղի բջիջները[11]:

Այս հիվանդությունը չունի բուժում[11]: Հիվանդության ուշ ստադիաներում անհրաժեշտ է լիարժեք հսկողություն:[12] Կարելի է անցկացնել ախտանշանային բուժում և որոշ չափով լավացնել կյանքի որակը[9]: Շարժումների հետ կապված խնդիրները լուծվում են տետրաբենազինով[9]: Եվրոպայում կա 4-15 հիվանդ` 100,000 մարդու հաշվարկով[9][10]: Հիվանդությունը ախտահարում է կանանց և տղամարդկանց հավասարապես[9]։ Բարդությունները, որոնցից են թոքաբորբը, սրտի հիվանդությունը և տրավման՝ վայր ընկնելու պատճառով, իջեցնում են կյանքի տևողությունը:[9] Ինքնասպանությունը մահվան պատճառն է 9 % դեպքերում[9]: Սովորաբար հիվանդները մահանում են հիվանդության ի հայտ գալուց 15-20 տարի հետո[11]:

Այս հիվանդությունը առաջին անգամ նկարագրվել է 1841 թվականին՝ Չարլզ Օսկար Ուոթերսի (անգլ.՝ Charles Oscar Waters) կողմից[13]: Հետագայում ավելի մանրամասնորեն նկարագրվել է 1872 թվականին՝ Ջորջ Հենտինգտոնի (անգլ.՝ George Huntington) կողմից, ում անունով էլ կոչվել է այս հիվանդությունը[13]: Գենետիկ հիմքը հայտնաբերվել է միջազգային միացյալ ուժերով, որոնք ղեկավարվում էին ժառանգական հիվանդությունների ֆոնդի կողմից[14][15]: Հետազոտական խմբերը սկսել են կազմավորվել 1960-ական թվականներին, որոնց նպատակն էր բարձրացնել հանրության տեղեկացվածությունը, առանձին մարդկանց և իրենց ընտանիքներին օգնություն ցուցաբերելը, ինչպես նաև հետազոտություններին աջակցելը [15][16]: Հետազոտությունների ներկայիս ուղղություններից են հիվանդության կոնկրետ մեխանիզմի պարզաբանումը, կենդանիների վրա մոդելների կատարելագործումը, դեղորայքների փորձարկումը, որոնք ազդում են ախտանիշների վրա և դանդաղեցնում են հիվանդության ընթացքը, ինչպես նաև ցողունային բջիջների կիրառումը, որոնք կարող են վերականգնել կորցրած հյուսվածքը[14]:

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վարքագծային փոփոխությունների տոկոսները Հենտինգտոնի հիվանդություն ունեցողների մոտ[17]
Անհանգստություն 38–73 %
Ապաթիա 34–76 %
Տրամադրության անկում 33–69 %
Օբսեսիվ և կոմպուլսիվ խանգարում 10–52 %
Փսիխոզ 3–11 %

Հենտինգտոնի հիվանդության ախտանիշները ակնհայտ են դառնում 35-44 տարեկաններում, բայց կարող են սկիզբ առնել ցանկացած տարիքում[18][19]։ Վաղ փուլերում լինում են անձի, ճանաչաղության և ֆիզիկական կարողությունների թեթև փոփոխություններ[18] Ֆիզիկական կարողությունների խանգարումները հաճախ նկատվում են սկզբում:[20]։ Հիմնականում բոլոր հիվանդները ունենում են նմանատիպ խանգարումներ, բայց վարքագծի, ճանաչողության խանգարումները որոշակիորեն տարբերվում են առանձին հիվանդների մոտ[21][22]։

Ամենաբնորոշ նախնական ախտանիշներն են ցնցումային, պատահական և անկառավարելի շարժումները, որոնք կոչվում են խորեա[18] Խորեան սկզբում արտահայտվում է ընդհանուր անհանգստությամբ, անիմաստ և անավարտ շարժումներով, կողմնորոշման թուլացմամբ, աչքերի թռիչքաձև շարժումով:[18] Այս ախտանիշները վերածվում են շարժողական ավելի ակնհայտ խանգարումների մոտ երեք տարում:[21] Այնպիսի ախտանիշների ի հայտ գալը, ինչպիսիք են ռիգիդությունը, գրելու հետ կապված խնդիրները, ոչ նորմալ կեծվածքը խոսում են հիվանդության պրոգրեսիվման մասին:[23]։ Այս ախտանիշները խոսում են նրա մասին, որ ուղեղի շարժման համար պատասխանատու մասերը ախտահարվել են[24]։ Ժամանակի հետ բոլոր մկանների աշխատանքը խանգարվում է: Առաջանում են դժվարություններ կուլ տալու, ծամելու, խոսելու հետ կապված, դժվարությամբ են կծկվում միմիկայի մկանները[23] Ուտելու հետ կապված դժվարությունների արդյունքում հիվանդը թերի է սնվում և կորցնում է քաշ:[25][26]։ Քնի խանգարումները նույնպես բնորոշ նշաններ են[27]: Անչափահասների մոտ այս հիվանդությունը զարգանում է ավելի արագ և խորեան ավելի ակնհայտ է լինում, իսկ ռիգիդությունը լինում է հիմնական ախտանիշը:

Ճանաչողական ունակությունները նույնպես սկսում են թուլանալ:[24] Առանձնապես թուլանում է պլանավորումը, աբստրակտ մտածելակերպը և այլն[24]: Հիվանդության զարգացման հետ վատանում է նաև հիշողությունը: Խանգարումների աստիճանը տատանվում է կարճատև հիշողության կորստից մինչև երկարատև հիշողության կորուստը:[24] Ճանաչողական ունակությունների թուլացումը բերում է թուլամտության:[24] Սա թուլամտության ենթակեղևային տեսակ է, որը պետք է տարբերել կեղևային թուլամտությունից, վերջինս դիտվում էր Ալցհեյմերի հիվանդության ժամանակ:[24]

Նկարագրված նյարդահոգեբանական արտահայտություններից են տագնապայնությունը, դեպրեսիան (ընկճախտ), հույզերի արտահայտման թուլացումը, էգոցենտրիզմը, ագրեսիան, տարբեր կախվածությունները, հիպերսեքսուալությունը[17]: Նաև նկարագրվել են այլ մարդկանց նեգատիվ արտահայտությունները ճանաչելու դժվարություններ[24]: Տարբեր հետազոտություններում տարածվածության արդյունքները տարբեր են, բայց այս հիվանդության դեպքում հոգեկան խանգարումները հանդիպում են 33%-76% տոկոսով[17]: Շատ հիվանդների և իրենց հարազատների համար այս ախտանիշները լինում են ամենատհաճը[17]: Ինքնասպանության մտքերը ավելի հաճախ են լինում այս հիվանդների մոտ[18]: Հաճախ անհատների խորեայի, ճանաչողական և հուզական խանգարումների գիտակցումը իջած է[28]:

Մուտանտ հենտինգտին սպիտակուցը առաջանում է ամբողջ մարմնում և խանգարումներ լինում են ոչ միայն ուղեղի հյուսվածքում: Արտաուղեղային խանգարումներից են մկանային ատրոֆիան, սրտային անբավարարությունը, քաշի կորուստը, օստեոպորոզը, ամորձիների ատրոֆիան[29]։

Ժառանգականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բոլոր մարդիկ ունեն հենտինգտին գենի երկու պատճեն, որոնք կոդավորում են հենտինգտին սպիտակուցը: Այս գենը ունի հատված, որտեղ ցիտոզին-ադենին-գուանին տրիպլետները կրկնվում են: Այդ կրկնությունների քանակը տարբերվում է առանձին մարդկանց մոտ: Երբ կրկնությունները հասնում են որոշակի սահմանային քանակի, այդ ժամանակ սկսվում է սինթեզվել մուտանտ հենտինգտին սպիտակուցը: Հենց այդ սպիտակուցով են պայմանավորված այս հիվանդության ախտանիշները: Հենտինգտոնի հիվանդության մուտացիան դոմինանտ է և բնութագրական է լրիվ պենետրանտությունը, ուստի երկու ալելներից մեկի մուտացվելու դեպքում կզարգանա հիվանդությունը: Այս հիվանդությունը ժառանգվում է անկախ սեռից, բայց տարբեր սեռերի մոտ կարող են տարբերվել գենի կրկնվող հատվածի չափսերը[30]։

Գենետիկ մուտացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հենտինգտոնի հիվանդությունը եռնուկլեոտիդների կրկնման հիվանդություններից է և արտահայտման աստիճանը կախված է կրկնվող հատվածի չափերից[31]։ Հենտինգտին գենը տեղակայված է մարդու չորրորդ քրոմոսոմի կարճ թևի վրա: Այդ գենը ունի իր վրա ցիտոզին-ադենին-գուանին (ՑԱԳ) կրկնողությունների հատված: ՑԱԳ նուկլեոտիդները կոդավորում են գլուտամին ամինաթթուն: Այդ ամինաթթուների շարունակվող սինթեզը առաջացնում է պոլիգլուտամինային շղթա (անգլ.՝ polyQ tract)[32]:

ՑԱԳ տրիպլետների կրկնության և հիվանդության արտահայտվածության միջև եղած կապը[31]
Կրկնությունների քանակ Դասակարգում Արտահայտվածության աստիճան Սերնդին փոխանցելու հավանականություն
<26 Նորմալ Չի արտահայտվի Չկա
27-35 Միջին Չի արտահայտվի Բարձր, բայց <<50 %
36-39 Բարձր պենետրանտ Կամ արտահայտվում է կամ ոչ 50 %
40+ Լրիվ պենետրանտ Կարտահայտվի 50 %

Հիմնականում մարդիկ ունեն 36-ից քիչ կրկնվող գլուտամին polyQ հատվածում, ինչի արդյունքում սինթեզվում է ցիտոպլազմատիկ հենտինգտին սպիտակուցը[31] Այնուամենայնիվ 36 և ավել գլուտամինների սինթեզի դեպքում սինթեզվում է սովորական հենտինգտինից տարբերվող մուտանտ հետնտինգտին սպիտակուցը։[31] Մուտացված հենտինգտին սպիտակուցը արագացնում է նեյրոնների որոշակի տիպերի (ողնուղեղի ԳԱԿԹ-էրգիկ արգելակիչ նեյրոններ) քայքայումը։ Ընդհանուր առմամբ ՑԱԳ տրիպլետների կրկնությունների քանակից է կախված, թե ինչ աստիճանի կարտահայտվի հենտինգտոնի հիվանդությունը: Հիվանդության արտահայտվածությունը նաև կախված է տարիքից, արտաքին միջավայրի ազդեցությունից, այլ գեների ազդեցությունից, որոնք փոփոխում են հենտինգտոնի հիվանդության մեխանիզմները։[31] 36-39 կրկնությունների դեպքում լինում է բարձր պենետրանտություն, ախտանիշների ուշ և դանդաղ զարգացում։ Երբեմն ախտանիշները այնքան ուշ են սկսում ի հայտ գալ, որ նույնիսկ չեն նկատվում։[33]։ Ավելի շատ քանակի կրկնությունների դեպքում հիվանդությունը լրիվ պենետրանտ է և կարող է արտահայտվել մինչև 20 տարեկանը։ Այդ դեպքում դասակարգվում է որպես յուվենիլ հենտինգտոնի հիվանդություն։ Հանդիպում է հենտինգտոնի հիվանդությունը կրողների 7%-ի մոտ[34]։

Ժառանգում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հենտինգտոնի հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ-դոմինանտ տիպով։ Սերնդի մոտ հիվանդությունը ժառանգելու հավանականությունը 50%-է։ Ժառանգումը կատարվում է սեռից անկախ։

Հենտինգտոնի հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ-դոմինանտ տիպով, ինչը նշանակում է, որ հիվանդը փոխանցում է ՑԱԳ կրկնությունների մեծ քանակ ունեցող գեներից մեկը (մուտանտ ալելը) իր սերնդինՔաղվածելու սխալ՝ Invalid <ref> tag; invalid names, e.g. too many։

28-ից ավել ՑԱԳ տրիպլետների կրկնությունները անկայուն են ԴՆԹ-ի կրկնապատկման ժամանակ և անկայունությունը մեծանում է կրկնողությունների քանակի հետ[33]: Սրա արդյունքում հենտինգտին գենի ՑԱԳ կրկնվող տրիպլետներ պարունակող մասը կարող է ավելի մեծանալ սերունդների մոտ (դինամիկ մուտացիա), ինչի արդյունքում սերնդի մոտ չի լինում կրկնողությունների նույն քանակը, որը եղել է ծնողի մոտ[31]: Անկայունությունը ավելի բարձր է սպերմատոգենեզի ժամանակ, ի տարբերություն օվոգենեզի։ Մորից ժառանգված ալելները սովորաբար չեն տարբերվում, բայց հորից ժառանգելու դեպքում կրկնվող հատվածի շատանալու հավանականությունը մեծ է[31][35]։

Հազվագյուտ դեպքերում, երբ երկու ծնողներն էլ ունեն մուտանտ հենտինգտին գեն, սերնդին փոխանցելու ռիսկը բարձրանում է մինչև 75 %, իսկ եթե ծնողներից մեկը երկու ալելները մուտացված են, ուրեմն ռիսկը 100 % է, այսինքն` սերնդում բոլորը հիվանդ կլինեն։ Հազվադեպ է լինում, որ երկու գեներն էլ մուտացված լինեն։ Կար միտք, որ երկրորդ մուտացված գենի առկայությունը չի ազդում հիվանդության զարգացման և նրա ախտանիշների վրա[36], բայց հայտնաբերվեց, որ երկրորդ մուտացված գենի առկայությունը փոխում է ֆենոտիպը և ազդում հիվանդության զարգացման վրա[31][37]։

Մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հենտինգտին սպիտակուցը համագործակցում է մոտ 100 այլ սպիտակուցների հետ և ունի տարբեր կենսաբանական ֆունկցիաներ[38]։ Մուտանտ սպիտակուցի ազդեցությունը անհայտ է, բայց հետազոտությունները ցույց են տվել, որ այն վնասում է ուղեղի յուրահատուկ բջիջներ։ Վնասումը սկզբում լինում է զոլավոր մարմնում, բայց հիվանդության զարգացման հետ մեկտեղ վնասվում են ուղեղի այլ հատվածներ։ Սկզբնական ախտանիշները կապված են զոլավոր մարմնի ֆունկցիաների խանգարման հետ և արտահայտվում են շարժման խանգարումներով, տրամադրության, ճանաչողական ունակությունների խանգարումով[30] ԴՆԹ մեթիլացումը նույնպես փոփոխված է հենտինգտոնի հիվանդության ժամանակ։[39]։

Հենտինգտինի գործառույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հենտինգտին գենը առկա է կաթնասունների բոլոր բջիջներում։ Ամենամեծ քանակները առկա են ուղեղում և ամորձիներում, նաև չափավոր քանակներով առկա է լյարդում, սրտում և թոքերում[30] Հենտինգտինի գործառույթը մարդու մոտ պարզ չէ։ Այս փոխազդում է սպիտակուցների հետ, որոնք մասնակցում են տրանսկրիպցիային, բջջի ազդակի փոխանցմանը և ներբջջային տրանսպորտին[30][40]։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված կենդանիների մոտ հենտինգտոնի հիվանդություն առաջացնելու շնորհիվ հետազոտվել են հենտինգտինի որոշակի ֆունկցիաներ[41]։ Այս կենդանիների մոտ հենտինգտինը մասնակցում է էմբրիոնի զարգացմանը, իսկ դրա բացակայությունը բերում է էմբրիոնի մահվան։ Կասպազները կատալիզում են ապոպտոզը և ակտիվացվում են մուտացված հենտինգտինով, որը ազդում է ուբիքվիտին-պրոտեազային համակարգի վրա։ Նորմալ հենտինգտինը գործում է որպես հակա-ապոպտոտիկ ագենտ և կանխարգելում է բջջի ծրագրավորված մահը։ Այն նաև կարգավորում է նեյրոտրոֆիկ գործոնի արտադրությունը, որը պաշտպանում է նեյրոնները և կարգավորում է նրանց առաջացումը։ Հենտինգտինը ազդում է ներբջջային տրանսպորտի վրա, սինապսների գործառույթի վրա և նեյրոնների գեների տրանսկրիպցիայի վրա[41]: Եթե ավելի շատ արտադրվում է նորմալ հենտինգտին և մուտացված հենտինգտինի քանակները պակասում են, ապա ուղեղի բջիջները գոյատևում են, իսկ մուտացված հենտինգտինի շատ քանակների դեպքում նեյրոնները մահանում են[41]:

Բջջային փոփոխություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներառուկ (նարնջագույն) պարունակող նեյրոնի մանրադիտակային պատկեր, ինչը բնորոշ է հենտինգտոնի հիվանդությանը: Պատկերի լայնությունը՝ 250 µm

Կատարվում են բազմաթիվ բջջային փոփոխություններ, որոնց միջացով լինում է մուտացված հենտինգտինի ազդեցությունը և զարգանում է հենտինգտոնի հիվանդությունը[42][43]։ Մուտացված (պոլիգլուտամինային) տեսակը ավելի է հակված ճեղքվելու, որի արդյունքում առաջանում են ավելի կարճ պոլիգլուտամինային ֆրագմենտներ[42]: Այս ֆրագմենտները ավելի հակված են միսֆոլդինգի ենթարկվելու և ագրեգացվելու, որի արդյունքում առաջանում են ֆիբրիլյար ագրեգատներ։ Ագրեգատների պոլիգլուտամինային շղթաները իրար են կապված ջրածնային կապերի միջոցով[44]։ Այս ագրեգատների կառուցվածքները նման են սպիտակուցի կուտակումով ուղեկցվող այլ հիվանդությունների դեպքում հայտնաբերված ագրեգատների կառուցվածքին։ Ժամանակի ընթացքում այս ագրեգատները առաջացնում են բջջային ներառուկներ, որոնք ազդում են նեյրոնի ֆունկցիայի վրա[42][44]: Ներառուկներ հայտնաբերվում են և բջջի կորիզում և ցիտոպլազմայում[42]: Ուղեղի բջիջներում հայտնաբերվող ներառուկները ամենավաղ պաթոլոգիական փոփոխություններն են։ Որոշ փորձեր ցույց են տվել, որ ներառուկները դրսևորում են նեյրոտոքսիկություն, բայց այլ փորձերով ապացուցվել է, որ նրանք կարող են բջջի պաշտպանողական մեխանիզմների մաս կազմել[42]:

Տարբեր մեխանիզմներ են հայտնաբերվել, որոնց միջոցով մուտացված հենտինգտինը կարող է առաջացնել բջջի մահ։ Այդ էֆֆեկտներից են շապերոնների վրա ազդեցությունը, որոնք մասնակցում են սպիտակուցների կառուցվածքի ձևավորմանը և սխալ կառուցվածքով սպիտակուցները հեռացնելուն։ Մուտացված հենտինգտինը ազդում է կասպազների վրա, որոնք մասնակցում են բջջի ապոպտոզին։ Մուտացված հենտինգտինը նաև ազդում է գեների էքսպրեսիայի վրա[44][45]։

Մեկ այլ թեորիայով բացատրվում է հենտինգտոնի հիվանդության այլ մեխանիզմ, ըստ որի վնասվում են զոլավոր մարմնի նեյրոնների միտոքոնդրիումները։ Հայտնաբերվել է, որ մուտանտ հենտինգտինը կարևոր դեր է խաղում միտոքոնդրիումների վնասման գործում[46]։ Միտոքոնդրիումներում էլեկտրոնների փոխադրման խանգարման պատճառով կարող են արտադրվել մեծ քանակով թթվածնի ակտիվ ձևեր և կդիտվի օքսիդատիվ սթրես[47]։

Փոփոխված հենտինգտին սպիտակուցը մի քանի այլ սպիտակուցների հետ միասին նեյրոններում մեծացնում է գլուտամինի ազդեցությունը, որը մեծ քանակներով գործում է որպես էքսայտոտոքսին: Էքսայտոտոքսինները մեծ քանակով կարող են վնասել տարբեր կառուցվածքներ: Գլուտամինը չի հայտնաբերվում շատ մեծ քանակներով, բայց գլուտամինի ուժեղացած ազդեցության պատճառով այն գործում է որպես էքսայտոտոքսին նույնիսկ նորմալ քանակներով[44]:

Մակրոսկոպիկ փոփոխություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Diagram of a sideview of the brain and part of spinal cord, the front of the brain is to the left, in the centre are orange and purple masses about a quarter of the size of the whole brain, the purple mass largely overlaps the orange and has an arm that starts at its leftmost region and forms a spiral a little way out tapering off and ending in a nodule directly below the main mass
Մանուշակագույնով ցույց է տրված զոլավոր մարմինը, որը ամենաշատն է վնասվում Հենտինգտոնի հիվանդության ժամանակ

Հենտինգտոնի հիվանդությունը ախտահարում է ողջ ուղեղը, բայց որոշ մասեր ավելի խոցելի են մնացածից։ Ամենավաղ էֆֆեկտները հիմային հանգույցի վնասման պատճառով են, որը կազմված է պոչավոր կորիզից և ծածկից[30] Այլ հատվածներից են սև նյութը, գլխուղեղի կեղևի 3-րդ, 5-րդ և 6-րդ շերտերը, հիպոկամպը, ուղեղիկի պուրկինյեի բջիջները, տեսաթմբի և ենթատեսաթմբի որոշ կորիզներ[31]: Այս մասերը ախտահարվում են կապված իրենց կառուցվածքի և բջիջների հետ և բջիջները կորցնելու հետ մեկտեղ ավելի են փոքրանում չափով[31]: Զոլավոր մարմնի նեյրոնները ամենախոցելին են[31][48]։ Հենտինգտոնի հիվանդության ժամանակ դիտվում է նաև աստրոցիտների քանակի մեծացում և ուղեղի իմունային բջիջների՝ միկրոգլիայի ակտիվացում[49]։

Բազալ հանգույցները ամենաշատ աչքի ընկնող ախտահարված մասերն են, որոնք մասնակցում են շարժումներին։ Բազալ հանգույցների ֆունկցիան դեռ լրիվ պարզ չէ, սակայն ենթադրվում է, որ նրանք պայմանավորում են ճանաչողական ունակությունները[24] և շարժումների կառավարմանն են մասնակցում[50]: Բազալ հանգույցները նորմայում արգելակում են շարժման շատ ազդակներ։ Շարժում կատարելու համար կեղևը ուղարկում է ազդակ դեպի հիմային հանգույց, երտեղ որոշ ազդակներ արգելակվում են։ Հիմային հանգույցների վնասման պատճառով չի թուլանում կեղևից եկած ազդակը և շարժումները դառնում են անկառավարելի[50]։ Սպոնտան ֆիզիկական շարժումների պատճառով տուժում է հիվանդի խոսքը(դիզարթրիա), կուլ տալու ունակությունը(դիսֆագիա)[51]։

Տրանսկրիպցիոն ապակարգավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

CREB-կապող սպիտակուցը անգլ.՝ CREB-binding protein (CBP) բջջի ֆունկցիայի համար շատ կարևոր տրանսկրիպցիոն կարգավորիչ է, քանզի պրոմոտերների մեծ քանակի ներկայությամբ այն ակտիվացնում է գեների տրանսկրիպցիան գոյատևման համար[45]: Այս սպիտակուցի կազմում է 18 գլուտամիններից կազմված շղթան: Այսպիսով, CBP սպիտակուցի գլուտամինները ուղիղ կերպով փոխազդում են HTT շղթայի գլուտամինների հետ և CBP-ն դուրս է մղվում իր սովորական տեղից[52]: CBP-ն ունի ացետիլտրասֆերազայի դոմեն, որին կապվում է HTT-ն իր պոլիգլուտամինային դոմենով[53]: Մահացած մարդկանց ուղեղում հայտնաբերվել է ցածր քանակությամբ CBP[52]: Բացի այդ, երբ CBP-ն առաջանում է մեծ քանակով, գլուտամինից առաջացած մահի հավանականությունը իջնում է, ինչը ցույց է տալիս, որ CBP-ն շատ կարևոր դեր է խաղում Հենտինգտոնի հիվանդության առաջացման գործում և առհասարակ նեյրոնների աշխատանքի մեջ[45]:

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ախտորոշումը դրվում է հիվանդությանը յուրահատուկ ախտանիշներին հետևելով[18]: Եթե չկա Հենտինգտոնի հիվանդության ընտանեկան պատմություն, ապա կարելի է օգտագործել գենետիկ թեստեր։ Մինչև ախտանիշների ի հայտ գալը հնարավոր է հայտնաբերել հենտինգտինի գենի անոմալիան գենետիկ թեստի միջոցով։

Կլինիկական ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Cross section of a brain showing undulating tissues with gaps between them, there are two large gaps evenly spaced about the centre
Հենտինգտոնի հիվանդությունով տառապող մարդու ուղեղի ՄՌՇ պատկեր, որտեղ երևում է պոչավոր կորիզի գլխի ատրոֆին, կողմնային փորոքների առաջային եղջյուրների մեծացումը (հիդրոցեֆալիա ex-vacuo) և տարածուն կեղևային ատրոֆիան[54]

Ֆիզիկալ ախտորոշման մեթոդները հոգեբանական ախտորոշման մեթոդների հետ միասին կարող են ցույց տալ հիվանդության սկիզբը[18]։ Ավելորդ անկառավարելի շարժումները հիմք են բժշկի դիմելու համար։ Եթե այդ շարժումները կտրուկ են և առաջանում են պատահական ժամանակի, ապա կարող է ախտորոշվել Հենտինգտոնի հիվանդություն։ Ճանաչողական և բնավորության փոփոխությունները հազվադեպ են վաղ ախտորոշվում և ակնհայտ են դառնում հիվանդության հետագա զարգացման ժամանակ։ Հիվանդության զարգացման աստիճանը կարող է որոշվել հատուկ Հենտինգտոնի հիվանդության միասնականացված գնահատման սանդղակ-ով, որը գնահատում է մարդու ճանաչողական, շարժական, ֆունկցիոնալ վիճակները և բնավորության փոփոխությունները[55][56]։ ՀՇ և ՄՌՇ հետազոտություններով հիվանդության վաղ փուլերում կարելի է հայտնաբերել պոչավոր կորիզի ատրոֆիա, ինչպես երևում է աջ կողմում տրված պատկերի վրա, սակայն սա Հենտինգտոնի հիվանդության ախտորոշման հիմք չէ։ Ուղեղիկի ատրոֆիան հայտնաբերվում է հիվանդության ավելի ուշ փուլերում։ Ֆունկցիոնալ ՄՌՇ-ն և պոզիտրոն-էմիսիոն սկանավորումը կարող են ցույց տալ ուղեղի ակտիվության փոփոխությունները մինչև ախտանիշների ի հայտ գալը, սակայն դրանք փորձարարական մեթոդներ են և կլինիկայում չեն օգտագործվում[18]։

Կանխատեսում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ախտանիշների արտահայտման տարիքային առաձնահատկությունները և ծանրության աստիճանը անմիջականորեն կախված են եռնուկլեոտիդների կրկնվող տեղամասի երկարությունից[57][58]։ 60 և ավելի կրկվող տրիպլետ ունեցող անձանց մոտ հիվանդությունը կարող է զարգանալ մինչև 20տարեկանը, մինչդեռ կրկնումների թիվը 40-ից ցածր լինելու դեպքում հիվանդությունը կարող է երբեք էլ խիստ արտահայտված ախտանիշներով չդրսևորվել[59]։ Արտահայտման վրա ազդող այլ գործոններից են շրջակա միջավայրը և այլ գեներ, որոնք ազդում են հիվանդության բուն մեխանիզմի վրա[57]։

Հանտինգտոնի հիվանդության դեպքում առաջին ախտանիշների դրսևորումից հետո կյանքի սպասվելիք միջին տևողությունը 20տարի է[57]։ Այս ցուցանիշի վրա ամենաշատ ազդում են մկանային կոորդինացիայի խանգարումները և ավելի քիչ վարքային փոփոխությունները, որոնք պայմանավորված են կոգնիտիվ ֆունկցիաների թուլացմամբ։ Մահվան ամենահաճախակի պատճառներից է թոքաբորբը, որից մահանում են Հանտինգտոնի հիվանդությամբ տառապողների 1/3-ը։ Քանի որ մկանների կոորդինացված և սինխրոն շարժումները տուժում են՝ այս հիվանդության ժամանակ սննունդով կամ հեղուկով ասպիրացիայի մեծ վտանգ է առաջանում, որն էլ պատճառ է դառնում թոքաբորբի զարգացման։ Երկրորդ մեծ վտանգը դա սրտի ախտահարումն է, որի պատճառով մահանում են Հանտինգտոնի հիվանդություն ունեցողների 1/4-ը[57]։ Ինքնասպանությունը գրավում է երրորդ տեղը։ ՀՀ ունեցողների 7,3 %-ը գործում է ինքնասպանություն, իսկ 27 % -ը կատարում է ինքնասպանության փորձ։ Ինքնասպանության դրդող մտքերի բովանդակությունը վերջնական պարզ չէ, բայց դա ամենայն հավանականությամբ կախված է ՀՀ ունեցողի ձգտումով խուսափել հիվանդության էլ ավելի առաջընթացից և էլ ավելի ծանր դրսևորումներից[60][61][62]։ Այլ ռիսկի գործոններից են խեղդվելը, մեխանիկական վնասվածքը վայր ընկնելուց և թերսնուցումը[57]

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հենտինգտանի հիվանդությունը սկսվում է ուշ տարիքում, ինչը նշանակում է, որ այն չի ազդում վերարտադրության վրա[18]։ Ամբողջ աշխարհում այն գրանցվում է 5-10 դեպք 100,000 մարդու հաշվարկով[63][64], բայց հաճախականությունը տարբերվում է կախված աշխարհամասից, որը պատճառներն են՝ էթնիկ պատկանելիությունը, միգրացիաները[18]։ Կանանց և տղամարդկանց մոտ հանդիպման հաճախականությունը հավասար է։ Ամենաշատը հանդիպում է ծագումով Արևմտյան Եվրոպայից մարդկանց մոտ, որոնց մոտ հաճախականությունը 7 դեպք է 100,000 մարդու հաշվարկով, իսկ մնացած աշխարհամասերում ցածր է, օրինակ՝ Ասիայում և Աֆրիկայում հաճախականությունը 1 դեպք է 100,000 մարդու հաշվարկով։ 2013 թվականին կատարված համաճարակաբանական հետազոտությունը ցույց տվեց, որ Մեծ Բրիտանիայում 1990 թվականից մինչև 2010 թվականը հաճախականությունը եղել է 12,3 դեպք 100,000 մարդու հաշվարկով[18][65]։ Բացի այդ, որոշ վայրերում տարածվածությունը միջինից շատ ավելի մեծ է[18]։ Վենեսուելայի Մարակաիբո լճի տարածքում բնակվող մարդկանց մոտ հաճախականությունը 700 դեպք է 100,000 մարդու հաշվարկով[18][66]։ Այլ մեծ տարածվածությունով վայրեր են հայտնաբերվել Տասմանիայում և Շոտլանդիայի, Ուելսի, Շվեդիայի որոշ տարածաշրջաններում[62]։ Հաճախականության մեծացումը որոշ դեպքերում լինում է այն պատճառով, որ հիվանդությունը կրողները կատարում են միգրացիա դեպի աշխարհագրորեն իզոլացված վայրեր[62][67]։ Այդ կրողներին հետևել են գենեալոգիական մեթոդի շնորհիվ[62]։ Ժառանգական հապլոտիպերը նույնպես կարող են տեղեկություն տալ հիվանդության տարածվածության մասին[62][68]։ Իսլանդիան ունի ցածր տարածվածություն (1 դեպք 100,000 մարդու հաշվարկով), չնայած նրա, որ Իսլանդացիների ծագումով Սկանդինավիայի գերմանական ցեղերից են, որոնցից առաջացել են նաև շվեդները։ Բոլոր դեպքերը, բացի երկու հարյուրամյակ առաջ եղած դեպքից, եկել են 1 զույգի սերունդից, որոնք ապրել են 19-րդ դարում[69]։ Ֆինլանդիայում նույնպես ցածր է հաճախականությունը՝ 2,2 դեպք 100,000 մարդու հաշվարկով[70]։

Մինչ գենետիկ թեստի հայտնագործումը, վիճակագրության տվյալները ներառում էին միայն կլինիկական ախտորոշումը, որը հիմնվում էր ֆիզիկալ նշանների վրա և հիվանդության ընտանեկան պատմությունը, բացառությամբ նրանց, ովքեր մահացել էին այլ հիվանդությունից մինչև Հենտինգտոնի հիվանդություն ախտորոշվելը[62][71]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

On the right is a young man, dressed in suit and tie, sporting a moustache and tuft of hair on the chin; on the left is the top half of a medical journal titled 'Medical and Surgical Reporter'
1872 թվականին Ջորջ Հենտինգտոնը նկարագրեց հիվանդությունը իր առաջին աշխատանքի մեջ "On Chorea" 22 տարեկանում[72]:

Չնայած նրա, որ հենտինգտոնի հիվանդությունը հայտնի է եղել դեռ միջին դարերում, բայց պատճառը մինչ վերջերս անհայտ է եղել։ Հիվանդության մասին պատկերացումների փոխվելու հետ մեկտեղ նրա անվանումը նույնպես փոփոխվել է պատմության ընթացքում։ Այս հիվանդությանը անվանում էին ուղղակիորեն "խորեա" ՝ հիվանդության ժամանակ դիտվող պարելուն նմանակող շարժումների պատճառով։ Այն նաև անվանել են "ծերունական խորեա" և քրոնիկ պրոգրեսիվող "խորեա"[73]։ Առաջին անգամ հենտինգտոնի հիվանդությունը հիշատակվել է Չարլզ Օսկար Ուոթերսի կողմից՝ Ռոբլի Դենգլիսոնի Բժշկական պրակտիկա աշխատության առաջին հրատարակչությունում՝ 1842 թվականին։ Ուոթերսը նկարագրել էր խորեայի տեսակ, որը կոչել էր անգլ.՝ magrums և նկարագրել է այդ խորեայի մանրամասները, ընթացքը, հիվանդության ժառանգվող բնույթը[74]։ 1846 թվականին Չարլզ Գորմանը ցույց տվեց, որ որոշ տարածաշրջաններում այս հիվանդությունը ավելի շատ է տարածված[74]։ Գորմանից և Ուոթերսից անկախ, որոնք երկուսն էլ Դէնգլիսոնի ուսանողներն էին և սովորում էին Ֆիլադելֆիայում[75] գտնվող Ջեֆերսոնի բժշկական քոլեջում, Յոհան Քրիստիան Լունդը նույնպես տվեց հիվանդության նկարագիրը 1860 թվականին[74]։ Նա հատկապես նկատել էր, որ Նորվեգիայուն գտնվող Սետեսդալեն լեռնային գյուղում բավականին մեծ հաճախականությամբ դիտվում է քաոսային շարժումներով ուղեկցվող դեմենցիա[76]:

Առաջին մանրամասն բնութագիրը տրվել է Ջորջ Հենտինգտոնի կողմից 1872 թվականին։ Ուսումնասիրելով այդ հիվանդությունը կրող մարդկանց մի քանի սերնդի հիվանդության պատմությունները, նա նկատեց, որ նրանց մոտ դիտված ախտանիշները կարող են իրար հետ կապ ունենալ։ Նա ներկայացրեց հիվանդության մասին մանրամասն նկարագիրը իր աշխատանքի մեջ։ Հենտինգտոնը կոնկրետ նկարագրել էր հիվանդության աուտոսոմ-դոմինանտ ժառանգվող բնույթը

"Of its hereditary nature. When either or both the parents have shown manifestations of the disease ..., one or more of the offspring almost invariably suffer from the disease ... But if by any chance these children go through life without it, the thread is broken and the grandchildren and great-grandchildren of the original shakers may rest assured that they are free from the disease.".[72][77]

։ Վիլիամ Օսլերը հետաքրքրված էր այդ հիվանդությամբ և շատ էր տպավորվել Ջորջ Հենտինգտոնի աշխատանքով։ Նա ասել էր՝ "բժշկության պատմության ընթացքում շատ քիչ դեպքեր են եղել, որ հիվանդությունը այսպես մանրամասն նկարագրվի"[74][78]։ Օսլերը ուներ մեծ ազդեցություն բժշկական ոլորտում և օգնեց, որ այս հիվանդության մասին տեղեկությունը տարածվի ամբողջ աշխարհով մեկ[74]։ Մեծ հետաքրքրություն ցույց տվեցին Եվրոպայի գիտնականները և մինչև դարի վերջը կատարեցին մեծ քանակի հետազոտություններ այս հիվանդության վերաբերյալ[74]։ Մինչ 19-րդ դարի վերջը եղան շատ հետազոտություններ տարբեր երկրներում և այս հիվանդությունը միջազգայնորեն ճանաչվեց[74]։

20-րդ դարում Մենդելյան ժառանգման վերահայտնաբերման ընթացքում այս հիվանդությունը օգտագործվել է որպես աուտոսոմ-դոմինանտ ժառանգման օրինակ[74]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. http://www.mhlw.go.jp/english/wp/wp-hw10/dl/02e.pdf
  3. http://www.nanbyou.or.jp/entry/175
  4. https://ddrare.nibiohn.go.jp/
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  6. 6,0 6,1 Disease Ontology release 2018-07-05 — 2018-07-05 — 2018.
  7. Huntington G. On Chorea — 1872. — P. 317–321.
  8. Ferri Fred F. (2010)։ Ferri's differential diagnosis : a practical guide to the differential diagnosis of symptoms, signs, and clinical disorders (2nd ed.)։ Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby։ էջ Chapter H։ ISBN 0323076998 
  9. 9,00 9,01 9,02 9,03 9,04 9,05 9,06 9,07 9,08 9,09 9,10 Frank S (January 2014)։ «Treatment of Huntington's disease.»։ Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 11 (1): 153–60։ PMC 3899480։ PMID 24366610։ doi:10.1007/s13311-013-0244-z 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 10,8 Dayalu P, Albin RL (February 2015)։ «Huntington disease: pathogenesis and treatment.»։ Neurologic Clinics 33 (1): 101–14։ PMID 25432725։ doi:10.1016/j.ncl.2014.09.003 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11,6 11,7 «Huntington's Disease Information Page: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)»։ NINDS։ January 28, 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 27 July 2016-ին։ Վերցված է 19 July 2016 
  12. 12,0 12,1 12,2 Warby SC, Graham RK, Hayden MR, Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (2014)։ «Huntington Disease»։ PMID 20301482 
  13. 13,0 13,1 «Chorea: A Journey through History»։ Tremor and Other Hyperkinetic Movements 5։ 2015։ PMC 4454991։ PMID 26056609։ doi:10.7916/D8WM1C98 
  14. 14,0 14,1 «Learning About Huntington's Disease»։ www.genome.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 4 July 2016-ին։ Վերցված է 19 July 2016 
  15. 15,0 15,1 «History of the HDF»։ Hereditary Disease Foundation։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 19 November 2015-ին։ Վերցված է 18 November 2015 
  16. «Huntington's Disease Society of America – Our History»։ Huntington's Disease Society of America։ 2008։ Արխիվացված օրիգինալից 9 April 2015-ին։ Վերցված է 17 March 2009 
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 «Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers»։ The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 19 (4): 441–8։ 2007։ PMID 18070848։ doi:10.1176/appi.neuropsych.19.4.441 
  18. 18,00 18,01 18,02 18,03 18,04 18,05 18,06 18,07 18,08 18,09 18,10 18,11 18,12 Walker FO (2007)։ «Huntington's disease»։ Lancet 369 (9557): 218–28։ PMID 17240289։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1 
  19. «Huntington Disease»։ genereviews bookshelf։ University of Washington։ 19 July 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 10 February 2009-ին։ Վերցված է 12 March 2009 
  20. «The Behavioral Symptoms of Huntington's Disease»։ Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford։ 26 June 2010։ Արխիվացված օրիգինալից 8 August 2014-ին։ Վերցված է 4 August 2014 
  21. 21,0 21,1 Kremer B (2002)։ «Clinical neurology of Huntington's disease»։ Huntington's Disease – Third Edition։ Oxford: Oxford University Press։ էջեր 28–53։ ISBN 0-19-851060-8 
  22. «Psychiatric Morbidity in Huntington's disease»։ Neurology, Psychiatry and Brain Research (8): 5–16։ 2000 
  23. 23,0 23,1 Walker FO (2007)։ «Huntington's disease»։ Lancet 369 (9557): 218–28 [219]։ PMID 17240289։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1 
  24. 24,0 24,1 24,2 24,3 24,4 24,5 24,6 24,7 «Brain imaging and cognitive dysfunctions in Huntington's disease» (PDF)։ J Psychiatry Neurosci 31 (1): 21–9։ 2006։ PMC 1325063։ PMID 16496032։ Արխիվացված օրիգինալից 23 March 2016-ին։ Վերցված է 1 April 2009 
  25. «Weight loss in neurodegenerative disorders»։ J. Neurol. 255 (12): 1872–80։ 2008։ PMID 19165531։ doi:10.1007/s00415-009-0062-8 
  26. «Booklet by the Huntington Society of Canada» (PDF)։ Caregiver's Handbook for Advanced-Stage Huntington Disease։ HD Society of Canada։ 11 April 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 25 June 2008-ին։ Վերցված է 10 August 2008 
  27. «Neurobiology of sleep disturbances in neurodegenerative disorders»։ Curr. Pharm. Des. 14 (32): 3430–45։ 2008։ PMID 19075719։ doi:10.2174/138161208786549353 
  28. «Depression and Psychosis in Neurological Practice»։ Bradley's neurology in clinical practice (6th ed.)։ Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders։ 2012։ էջ 108։ ISBN 1-4377-0434-4 
  29. «Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease»։ Lancet Neurol 8 (8): 765–74։ 2009։ PMID 19608102։ doi:10.1016/S1474-4422(09)70178-4 
  30. 30,0 30,1 30,2 30,3 30,4 Walker FO (2007)։ «Huntington's disease»։ Lancet 369 (9557): 218–28 [221]։ PMID 17240289։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1 
  31. 31,00 31,01 31,02 31,03 31,04 31,05 31,06 31,07 31,08 31,09 31,10 Walker FO (2007)։ «Huntington's disease»։ Lancet 369 (9557): 218–28 [220]։ PMID 17240289։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1 
  32. «Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases»։ Curr. Mol. Med. 8 (3): 221–34։ 2008։ PMID 18473821։ doi:10.2174/156652408784221298։ Արխիվացված օրիգինալից 9 July 2015-ին 
  33. 33,0 33,1 Walker FO (2007)։ «Huntington's disease»։ Lancet 369 (9557): 218–28 [222]։ PMID 17240289։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1 
  34. «Juvenile onset Huntington's disease—clinical and research perspectives»։ Ment Retard Dev Disabil Res Rev 7 (3): 153–7։ 2001։ PMID 11553930։ doi:10.1002/mrdd.1022 
  35. «Anticipation in Huntington's disease is inherited through the male line but may originate in the female»։ Journal of Medical Genetics 25 (9): 589–595։ 1988։ PMC 1051535։ PMID 2972838։ doi:10.1136/jmg.25.9.589։ Արխիվացված օրիգինալից 14 July 2012-ին 
  36. «Homozygotes for Huntington's disease»։ Nature 326 (6109): 194–197։ 1987։ PMID 2881213։ doi:10.1038/326194a0 
  37. «Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is associated with a more severe clinical course»։ Brain 126 (Pt 4): 946–55։ 2003։ PMID 12615650։ doi:10.1093/brain/awg077 
  38. «A protein interaction network links GIT1, an enhancer of Huntingtin aggregation, to Huntington's disease»։ Mol. Cell 15 (6): 853–65։ 2004։ PMID 15383276։ doi:10.1016/j.molcel.2004.09.016 
  39. Glajch KE, Sadri-Vakili G (2015)։ «Epigenetic Mechanisms Involved in Huntington's Disease Pathogenesis.»։ Journal of Huntington's disease 4 (1): 1–15։ PMID 25813218։ doi:10.3233/JHD-159001 
  40. «The hunt for huntingtin function: interaction partners tell many different stories»։ Trends Biochem. Sci. 28 (8): 425–33։ 2003։ PMID 12932731։ doi:10.1016/S0968-0004(03)00168-3։ Վերցված է 27 April 2009 
  41. 41,0 41,1 41,2 «Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease»։ Nat. Rev. Neurosci. 6 (12): 919–30։ 2005։ PMID 16288298։ doi:10.1038/nrn1806 
  42. 42,0 42,1 42,2 42,3 42,4 «Huntington's disease: Molecular basis of neurodegeneration»։ Expert Rev Mol Med 5 (20): 1–21։ 2003։ PMID 14585171։ doi:10.1017/S1462399403006549 
  43. «Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications»։ Am. J. Hum. Genet. 46 (1): 1–4։ 1990։ PMC 1683548։ PMID 2136787 
  44. 44,0 44,1 44,2 44,3 «Huntington disease»։ Nature Reviews. Disease Primers 1: 15005։ April 2015։ PMID 27188817։ doi:10.1038/nrdp.2015.5 
  45. 45,0 45,1 45,2 «Mechanisms of disease: Histone modifications in Huntington's disease»։ Nature Clinical Practice. Neurology 2 (6): 330–8։ June 2006։ PMID 16932577։ doi:10.1038/ncpneuro0199։ Արխիվացված օրիգինալից 26 November 2011-ին 
  46. «Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications»։ Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2017: 2525967։ 2017։ PMC 5529664 ։ PMID 28785371։ doi:10.1155/2017/2525967 
  47. «Oxidative Stress and Huntington's Disease: The Good, The Bad, and The Ugly»։ Journal of Huntington's Disease 5 (3): 217–237։ October 2016։ PMC 5310831 ։ PMID 27662334։ doi:10.3233/JHD-160205 
  48. Purves D, ed. (2001)։ «Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System»։ Neuroscience (2nd ed.)։ Sunderland, MA: Sinauer Associates։ ISBN 0-87893-742-0։ Արխիվացված օրիգինալից 18 February 2009-ին։ Վերցված է 1 April 2009 
  49. «Glial cells as intrinsic components of non-cell-autonomous neurodegenerative disease»։ Nature Neuroscience 10 (11): 1355–60։ November 2007։ PMC 3110080։ PMID 17965655։ doi:10.1038/nn1988 
  50. 50,0 50,1 «Functional anatomy of movement disorders» (PDF)։ Journal of Anatomy։ 196 ( Pt 4) (4): 519–25։ May 2000։ PMC 1468094։ PMID 10923984։ doi:10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x 
  51. Duffy Joseph (2013)։ Motor Speech Disorders: Substrates, Differential Diagnosis, and Management, 3rd Ed.։ St. Louis, Missouri: Elsevier։ էջեր 196–7 
  52. 52,0 52,1 «Analysis of Strand Slippage in DNA Polymerase Expansions of CAG/CTG Triplet Repeats Associated with Neurodegenerative Disease – JBC»։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  53. «Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila»։ Nature 413 (6857): 739–43։ October 2001։ PMID 11607033։ doi:10.1038/35099568 
  54. «Huntington's disease»։ Radiology picture of the day։ www.radpod.org։ 1 May 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 22 October 2007-ին։ Վերցված է 24 July 2009 
  55. «Clinical measurement of mobility and balance impairments in Huntington's disease: validity and responsiveness»։ Gait & Posture 29 (3): 433–6։ April 2009։ PMID 19111470։ doi:10.1016/j.gaitpost.2008.11.002 
  56. «Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)»։ UHDRS and Database։ HSG։ 1 February 2009։ Արխիվացված օրիգինալից 11 August 2015-ին։ Վերցված է 14 April 2009 
  57. 57,0 57,1 57,2 57,3 57,4 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ lancet2182 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  58. «Huntington's disease: a clinical, genetic and molecular model for polyglutamine repeat disorders»։ Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 354 (1386): 957–61։ June 1999։ PMC 1692597։ PMID 10434293։ doi:10.1098/rstb.1999.0446 
  59. «The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease»։ Nature Genetics 4 (4): 398–403։ August 1993։ PMID 8401589։ doi:10.1038/ng0893-398 
  60. «Neuropyschological and neuropsychiatric aspects of Huntington's disease»։ Huntington's Disease – Third Edition։ Oxford: Oxford University Press։ 2002։ էջեր 62–87։ ISBN 978-0-19-851060-4 
  61. «Suicide risk in Huntington's disease»։ Journal of Medical Genetics 30 (4): 293–5։ April 1993։ PMC 1016335։ PMID 8487273։ doi:10.1136/jmg.30.4.293 
  62. 62,0 62,1 62,2 62,3 62,4 62,5 «The epidemiology of Huntington's disease»։ Huntington's Disease – Third Edition։ Oxford: Oxford University Press։ 2002։ էջեր 159–189։ ISBN 978-0-19-851060-4 
  63. «Huntington Disease Dementia»։ emedicine, WebMD։ Medscape։ 2010։ Արխիվացված օրիգինալից 5 March 2010-ին։ Վերցված է 16 May 2010 
  64. Schapira AHV, ed. (2007)։ «Huntington's disease»։ Neurology and Clinical Neuroscience։ Mosby Elsevier։ էջեր 879–885։ ISBN 978-0-323-03354-1 
  65. «Prevalence of adult Huntington's disease in the UK based on diagnoses recorded in general practice records»։ Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 84 (10): 1156–60։ October 2013։ PMC 3786631։ PMID 23482661։ doi:10.1136/jnnp-2012-304636 
  66. «Medical and Social Aspects of Huntington's chorea in the state of Zulia, Venezuela»։ Advances in Neurology 1: 261–6։ 1973։ ISSN 0091-3952։ NAID 10021247802 
  67. «A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease»։ Nature 306 (5940): 234–8։ 1983։ Bibcode:1983Natur.306..234G։ PMID 6316146։ doi:10.1038/306234a0 
  68. «DNA haplotype analysis of Huntington disease reveals clues to the origins and mechanisms of CAG expansion and reasons for geographic variations of prevalence»։ Human Molecular Genetics 3 (12): 2103–14։ December 1994։ PMID 7881406։ doi:10.1093/hmg/3.12.2103 
  69. «An unusually low prevalence of Huntington's disease in Iceland»։ European Neurology 68 (1): 48–51։ July 2012։ PMID 22722209։ doi:10.1159/000337680 
  70. «Epidemiology of Huntington's disease in Finland»։ Parkinsonism & Related Disorders 21 (1): 46–9։ January 2015։ PMID 25466405։ doi:10.1016/j.parkreldis.2014.10.025 
  71. «High incidence rate and absent family histories in one quarter of patients newly diagnosed with Huntington disease in British Columbia»։ Clinical Genetics 60 (3): 198–205։ September 2001։ PMID 11595021։ doi:10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x 
  72. 72,0 72,1 On Chorea։ Medical and Surgical Reporter of Philadelphia 26 (15) (The Hague: Nijhoff)։ 1872։ էջեր 317–321։ ISBN 978-90-6186-011-2։ Արխիվացված օրիգինալից 31 May 2009-ին։ Վերցված է 1 April 2009 
  73. Karen Bellenir, ed. (2004)։ «Huntington Disease»։ Genetic Disorders Sourcebook (3rd ed.)։ Detroit: Omnigraphics։ էջեր 159–179։ ISBN 978-0-7808-0742-6 
  74. 74,0 74,1 74,2 74,3 74,4 74,5 74,6 74,7 «Huntington's disease: a historical background»։ Huntington's Disease – Third Edition։ Oxford: Oxford University Press։ 2002։ էջեր 3–24։ ISBN 978-0-19-851060-4 
  75. The Woman Who Walked Into the Sea. Huntington's and the Making of a Genetic Disease։ Yale University Press։ 2008։ էջ 288։ ISBN 978-0-300-10502-5։ Վերցված է 2015-11-15 
  76. «Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Medicinalberetning for 1860»։ Beretning Om Sundhedstilstanden: 137–138։ 1860 
  77. «George Huntington (1850-1916) and hereditary chorea»։ Journal of the History of the Neurosciences 9 (1): 76–89։ April 2000։ PMID 11232352։ doi:10.1076/0964-704X(200004)9:1;1-2;FT076 
  78. «Huntington's chorea»։ Archives of Neurology 17 (3): 331։ September 1967։ PMID 4228262։ doi:10.1001/archneur.1967.00470270109013 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]