Լևոֆլօքսացին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Լևոֆլօքսացին
Levofloxacin.svg
Քիմիական բանաձևC₁₈H₂₀FN₃O₄
Մոլային զանգված361,144 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար100986-85-4
PubChem149096
EINECS համար600-146-0
SMILESCC1COC2=C3N1C=C(C(=O)C3=CC(=C2N4CCN(CC4)C)F)C(=O)O
ЕС600-146-0
ChEBI131410
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Լևոֆլօքսացին, հակաբիոտիկ, որը բաց է թողնվում նաև Լևաքուին և այլ առևտրային անվանումներով[2]։ Այն կիրառվում է մի շարք բակտերիալ ինֆեկցիաների բուժման համար` ներառյալ սուր բակտերիալ սինուսիտը, թոքաբորբի, միզատար ուղիների ինֆեկցիաները, շագանակագեղձի քրոնիկ բորբոքումները և ստամոքսաղիքային բորբոքումները[2]։ Այլ հակաբիոտիկների հետ զուգակցված` այն կարող է կիրառվել թոքախտի, մենինգիտի և փոքր կոնքի օրգանների բորբոքային հիվանդությունների ժամանակ[2]։ Այն կիրառվում է բերանի միջոցով, ներերակային[2] և աչքի կաթիլների տեսքով[3]։

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունների թվին են պատկանում՝ սրտխառնոցը, փորլուծությունը և քնի խանգարումը[2]։ Ավելի լուրջ կողմնակի ազդեցությունների թվին են պատկանում՝ ջլերի ընդհատումը, ջլերի բորբոքումը, ջղաձգությունը, պսիխոզը և բազմանյարդաբորբը[2]։ Ջլերի ախտահարումը կարող է առաջանալ բուժման ավարտից մի քանի ամիս անց[2]։ Մարդիկ կարող են նույնքան հեշտ արևայրուք ստանալ[2]։ Միասթենիայով մարդկանց մոտ մկանային թուլությունը և շնչառական խնդիրները կարող են ավելի սրվել[2]։ Չնայած վտանգը փոքր է թվում՝ հղիության ժամանակ այն կիրառել չի թույլատրվում[4]։ Այս խմբի այլ դեղերի կիրառումը, ըստ երևույթին, անվտանգ է կրծքով կերակրման ժամանակ, սակայն լևոֆլօքսացինի անվտանգությունը պարզաբանված չէ[4]։ Լևոֆլօքսացինը ֆտորքինոլոնների դասին պատկանող, ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված հակաբիոտիկ է[4]։ Այն ունի մանրէասպան ազդեցություն[2]։ Այն օֆլօքսացինի ձախակողմյան իզոմերն է[4]։

Լևոֆլօքսացինը կիրառման համար առաջին անգամ հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում 1966 թվականին[2]։ Այն ներառվել է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում՝ որպես առողջապահության համակարգին անհրաժեշտ ավելի արդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոց[5]։ Այն հասանելի է, որպես ջեներիկ (վերարտադրված) դեղամիջոց[2]։ Զարգացող երկրներում բուժման յուրաքանչյուր շաբաթվա մեծածախ արժեքը կազմել է մոտավորապես 0,44-0,95 ԱՄՆ դոլար[6]։ Միացյալ Նահանգներում մի շաբաթվա բուժման արժեքը կազմում է մոտավորապես 50-100 $[7]:

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը կիրառվում է մի շարք ինֆեկցիաների բուժման համար, այդ թվում նաև՝ շնչառական ուղիների ինֆեկցիաների, ցելյուլիտի, միզուղիների ինֆեկցիաների, շագանակագեղձի բորբոքման, սիբիրյան խոցի, էնդոկարդիտի, մենինգիտի, փոքր կոնքի օրգանների բորբոքային հիվանդությունների, փորլուծության, թոքախտի, ժանտախտի բուժման համար՝[2][8] ներերակային[2], բերանի միջոցով և աչքի կաթիլների տեսքով[3]։

2016 թվականին ԱՄՆ-ի Դեղերի և սննդի վարչությունը (FDA) խորհուրդ է տվել՝ «ֆտորքինոլոնների լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ընդհանուր առմամբ գերազանցում են դրական ազդեցությանը՝ սուր սինուսիտներով, սուր բրոնխիտով և միզատար ուղիների չբարդացած վարակներով տառապող պացիենտների շրջանում, որոնք ունեն բուժման այլ տարբերակներ։ Այս իրավիճակում գտնվող պացիենտների համար ֆտորքինոլոնները պահեստային դեղամիջոցներ են հանդիսանում, եթե չկան բուժման այլընտրանքային տարբերակներ»[9]։

Լևոֆլօքսացինը կիրառվում է թոքաբորբի, միզատար ուղիների ինֆեկցիաների և որովայնային ինֆեկցիաների ժամանակ։ 2007 թվականից ինֆեկցիոն հիվանդությունների Ամերիկյան կազմակերպությունը (IDSA) խորհուրդ տվեց լևոֆլօքսացինը և այլ ֆտորքինոլոնները առաջին հերթին կիրառել ներհիվանդանոցային թոքաբորբի բուժման համար, երբ առկա են զուգընթաց այնպիսի հիվանդություններ, ինչպիսիք են՝ սրտի, թոքերի և լյարդի հիվանդությունները[10]։ Լևոֆլօքսացինը նաև մեծ դեր է խաղում թոքաբորբի բուժման առաջարկված ուրվագծում, որը կապված է թոքերի արհեստական օդափոխման և առողջության հետ[11]։

2010 թվականին IDSA-ի կողմից այն խորհուրդ է տրվել որպես մեծահասակների շրջանում կաթետեր-համակցված միզատար ուղիների վարակների առաջնային բուժում[12]։ Մետրոնիդազոլի հետ զուգակցված՝ այն խորհուրդ է տրվել մեղմից մինչև չափավոր ծանրության ներորովայնային ինֆեկցիաներով մեծահասակ պացիենտների բուժման համար[13]։ IDSA-ը նաև խորհուրդ է տալիս այն կիրառել ռիֆամպիցինի հետ զուգակցված՝ որպես պրոթեզային հոդային ինֆեկցիաների բուժման առաջնային մեթոդ[14]։ Ամերիկյան ուրոլոգիական ասոցիացիան խորհուրդ է տալիս լևոֆլօքսացինը կիրառել բակտերիալ պրոստատիտի (շագանակագեղձի բորբոքում) կանխարգելման համար, որպես առաջնային միջոց՝ շագանակագեղձի բիոպսիայի ժամանակ[15]։ 2004 թվականից առաջարկվել է բուժել բակտերիալ պրոստատիտը NIH հետազոտական ցանցի միջոցով, որը զբաղվում է տվյալ վիճակի ուսումնասիրությամբ[16]։

Լևոֆլօքսացինը և այլ ֆտորքինոլոնները նաև լայնորեն կիրառվում են շնչառական ուղիների և միզատար ուղիների չբարդացած ներհիվանդանոցային ինֆեկցիաների բուժման համար, որոնց ախտանիշների դեպքում շատ բժշկական համակարգեր խորհուրդ են տալիս կիրառել ավելի հին և սահմանափակ ազդեցությամբ դեղամիջոցներ, ֆտորքինոլոնների հանդեպ ռեզիստենտականությունից (կայունություն) խուսափելու համար։ Դրա լայնորեն կիրառման պատճառով այնպիսի պաթոգեններ, ինչպիսիք են՝ Escherichia coli-ն և Klebsiella pneumoniae-ն, բերել են ռեզիստենտության զարգացման։ Շատ երկրներում 2013 թվականի դրությամբ ինֆեկցիաների շրջանում այդ հարուցիչներով առաջած ռեզիստենտության մակարդակը գերազանցել է 20 %-ը[17][18]։

Լևոֆլօքսացինը աչքի կաթիլների տեսքով կիրառվում է նաև հակաբակտերիալ ինֆեկցիաների կանխարգելման համար։ Հայտնաբերվել է, որ լևոֆլօքսացինի աչքի կաթիլների կիրառումը ցեֆուրօքսիմի կամ պենիցիլինի ներարկման հետ զուգորդված կատարակտի բուժման վիրահատության ժամանակ, նվազեցնում է էնդոֆտալմիտի (ակնագնդի ներքին թաղանթների թարախային բորբոքում) զարգացման հավանականությունը՝ աչքի կաթիլների կամ ներարկումների մոնոթերապիայի հետ համեմատած[19]։

Հղիություն և կրծքով կերակրում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

FDA-ի կողմից հաստատված տեղեկության համաձայն՝ լևոֆլօքսացինը պատկանում է հղիության C դասին[8]։ Սա նշանակում է, որ կենդանիների վրա իրականացված հետազոտությունները ցույց են տվել պտղի վրա դրա անբարենպաստ ազդեցությունը, և չկան մարդկանց վրա իրականացված ու բավարար կարգավորված հետազոտություններ։ Սակայն մոր համար պոտենցիալ արդյունավետությունը կարող է գերազանցել պտղի համար վտանգը։ Առկա տվյալների համաձայն՝ այն ցածր վտանգ է ներկայացնում ապագա երեխայի համար[4]։

Լևոֆլօքսացինը անցնում է կրծքի կաթի մեջ, չնայած ենթադրվում է, որ դրա կոնցենտրացիան ծծկեր երեխայի մոտ ցածր կլինի[20]։ Երեխայի համար պոտենցիալ վտանգի պատճառով արտադրողը խորհուրդ չի տալիս այն կիրառել կրծքով կերակրող մայրերին[8]։ Այնուամենայնիվ, ըստ երևույթին, վտանգը շատ փոքր է, և լևոֆլօքսացինը կարելի է կիրառել կերակրող մայրերին՝ միայն երեխայի պատշաճ հսկողության դեպքում՝ հետաձգելով կրծքով կերակրելը՝ մինչև լևոֆլօքսացինի ընդունումից 4-6 ժամ անց[20]։

Երեխաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Շատ երկրներում լևոֆլօքսացինը հաստատված չէ երեխաների բուժման համար՝ բացառությամբ եզակի և կյանքի համար վտանգավոր ինֆեկցիաների դեպքերի, քանի որ այն կապված է ոսկրամկանային համակարգի ախտահարման բարձր վտանգի հետ, որը նկատվում է նաև այլ ֆտորքինոլոններ կիրառելիս։

Միացյալ Նահանգներում լևոֆլօքսացինը հաստատվել է 6 ամսականից բարձր տարիքի երեխաների մոտ՝ սիբիրյան խոցի և ժանտախտի բուժման համար[8]։

Լևոֆլօքսացինը հաստատված է Մանկական ինֆեկցիոն հիվանդությունների կազմակերպության կողմից և Ինֆեկցիոն հիվանդությունների ամերիկյան կազմակերպության կողմից՝ որպես թոքաբորբի առաջնային բուժման միջոց, որը հարուցվել է պենիցիլինի հանդեպ կայուն Streptococcus pneumoniae կողմից, և որպես երկրորդական միջոց՝ պենիցիլինի հանդեպ զգայուն վիճակների բուժման համար[21]։

1534 թվականին անչափահաս պացիենտների (6 ամսականից-16 տարեկան) վրա իրականացված հետազոտության համաձայն[8][22], որոնք արդյունավետության գնահատման 3 փորձարկումների շրջանակներում ստացել են լևոֆլօքսացին, ուսումնասիրվել են ոսկրամկանային համակարգի բոլոր ախտահարումները, որոնք առաջացել են բուժման ավարտից հետո 12 ամիսների ընթացքում։ 12 ամիսների հետազոտման արդյունքների համաձայն՝ ոսկրամկանային համակարգի կումուլյատիվ (կուտակում) ազդեցությունների հաճախականությունը կազմել է 3,4 %, համեմատած 893 պացիենտների հետ, ովքեր ստացել են այլ հակաբիոտիկներ։ Լևոֆլօքսացին ստացող խմբում ոսկրամկանային անցանկալի երևույթների մոտ 2/3 մասը ի հայտ է եկել առաջիկա 60 օրերի ընթացքում, 86 %-ը եղել է թեթև ծանրության, իսկ 17 %-ը՝՝ չափավոր, և բոլորը լուծվել են առանց երկարաժամկետ հետևանքների։

Ակտիվության սպեկտր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը և ավելի հին սերնդի ֆտորքինոլոնները կոչվում են «շնչառական քինոլոններ»՝ նոր սերնդի քինոլոններից տարբերելու համար, որոնք կարևոր շնչառական պաթոգեն Streptococcus pneumoniae-ի հանդեպ ցուցաբերել են ցածր ակտիվություն[23]։

Դեղը ցուցաբերում է բարձր ակտիվություն կարևոր շնչառական պաթոգեն Streptococcus pneumoniae-ի հանդեպ՝ համեմատած ֆտորքինոլոնների նոր սերնդի ներկայացուցիչների հետ, ինչպիսին է ցիպրոֆլօքսացինը։ Այդ պատճառով այն համարվում է «շնչառական ֆտորքինոլոն»՝ վերջերս մշակված ֆտորքինոլոնների հետ միասին, ինչպիսիք են՝ մոքսիֆլօքսացինը և գեմիֆլօքսացինը։ Ի տարբերություն ցիպրոֆլօքսացինի՝ այն ավելի նվազ ակտիվ է գրամ բացասական մանրէների նկատմամբ, հատկապես Pseudomonas aeruginosa-ի նկատմամբ, և օժտված չէ Staphylococcus aureus հակամեթիցիլին-կայուն ազդեցությամբ, որոնց նկատմամբ ակտիվ են մոքսիֆլօքսացինն ու գեմիֆլօքսացինը[24][25][26][27]։ Լևոֆլօքսացինը անաէրոբների նկատմամբ ցուցաբերում է չափավոր ակտիվություն և մոտ 2 անգամ արդյունավետ է օֆլոքսացինից Mycobacterium tuberculosis-ի և այլ միկոբակտերիաների նկատմամբ, ներառյալ Mycobacterium avium կոմպլեքսը[28]։

Դրա ակտիվության սպեկտրը ներառում է բակտերիալ պաթոգենների շտամների մեծամասնությունը, որոնք պատասխանատու են շնչառական և միզատար ուղիների, աղեստամոքսային և որովայնային ինֆեկցիաների առաջացման համար, ներառյալ՝ գրամ բացասական (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa) և գրամ դրական (methicillin-զգայուն, բայց ոչ methicillin-կայուն Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes) մանրէները և ատիպիկ բակտերիալ պաթոգենները (Chlamydophila pneumoniae և Mycoplasma pneumoniae)։ Ֆտորքինոլոնների նոր սերնդի հակաբիոտիկների (ցիպրոֆլօքսացին) հետ համեմատած՝ լևոֆլօքսացինը բարձր ակտիվություն է ցուցաբերում գրամ դրական մանրէների[24] նկատմամբ, սակայն ավելի թույլ ակտիվություն է ցուցաբերում գրամ բացասական մանրէների՝[29] հատկապես Pseudomonas aeruginosa-ի նկատմամբ։

Կենսամատչելիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը բաց է թողնվում դեղահատերի տեսքով, պերօռալ (բերանի միջոցով) և ներարկման լուծույթների տեսքով[8]։

Լևոֆլօքսացինի և NaCl ներարկման լուծույթ, 100mL / 750mg

Հակացուցումներ ու փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Փաթեթի ներդիր թերթիկում նշված է, որ լևոֆլօքսացինի կիրառումը հակացուցված է լևոֆլօքսացինի և ֆտորքինոլոնների խմբի այլ դեղերի նկատմամբ գերզգայունության առկայության դեպքում[8][30]։

Ինչպես բոլոր ֆտորքինոլոնները, լևոֆլօքսացինը հակացուցված է էպիլեպսիայի կամ այլ նոպաների ժամանակ, ինչպես նաև անամնեզում քինոլոնի հետևանքով ջլերի ընդհատում ունեցող պացիենտներին[8][30]։

Լևոֆլօքսացինը որոշ մարդկանց մոտ, հատկապես՝ տարեցների մոտ, կարող է երկարացնել QT-միջակայքը, հետևաբար այն խորհուրդ չի տրվում կիրառել այն մարդկանց, ովքեր ընտանեկան անամնեզում ունեն QT-ի միջակայքի երկարաձգման համախտանիշ և առկա է հիպոկալիեմիա: Լևոֆլօքսացինը չի թույլատրվում նշանակել այն դեղերի հետ, որոնք կարող են երկարացնել QT-ի միջակայքը[8]։

Ի տարբերություն ցիպրոֆլօքսացինի՝ լևոֆլօքսացինը, ըստ երևույթին, չի ապակտիվացնում դեղամիջոցը նյութափոխանակության ենթարկող CYP1A2 ֆերմենտը։ Այդ պատճառով տվյալ ֆերմենտով նյութափոխանակության ենթարկվող դեղերը, օրինակ՝ թեոֆիլինը, չեն փոխազդում լևոֆլօքսացինի հետ։ Այն համարվում է CYP2C9-ի[31] թույլ արգելակիչ, որը արգելակում է վարֆարինի և ֆենպրոկումոնի տրոհման պրոցեսները։ Լևոֆլօքսացինը կարող է բերել այնպիսի դեղերի ազդեցության ուժեղացմանը, ինչպիսիք են՝ վարֆարինը, ինչը կբերի ավելի պոտենցիալ կողմնակի ազդեցությունների դրսևորմանը, օրինակ՝ արյունահոսության[32]։

Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի կիրառումը՝ ֆտորքինոլոնների բարձր դեղաչափերի հետ զուգակցված, կարող է բերել ջղակծկումների[33]։

Երբ լևոֆլօքսացինը կիրառվում է մագնեզիումի հիդրօքսիդ կամ ալյումինի հիդրօքսիդ պարունակող ամինաթթուների հետ միասին, այդ երկու նյութերը փոխազդում են՝ առաջացնելով աղիներով դժվար ներծծվող անլուծելի աղեր։ Լևոֆլօքսացինի առավելագույն կոնցենտրացիան արյան շիճուկում կարող է նվազել մինչև 90 % և ավել, ինչը կարող է ազդել լևոֆլօքսացինի ակտիվության վրա։ Նմանատիպ արդյունքներ են ստացվել երկաթի հավելումների և ցինկ պարունակող մուլտիվիտամինների հետ միասին լևոֆլօքսացինի կիրառման ժամանակ[34][35]։

Ֆտորքինոլոնների կիրառման հետևանքով առաջացած ոսկրամկանային բարդությունների վերաբերյալ 2011 թվականի ամփոփման մեջ ձեռնարկվել են համապատասխան միջոցներ՝ մարզիկներին ներմուծման վերաբերյալ, ըստ որի՝ պետք է խուսափել ցանկացած ֆտորքինոլոնային հակաբիոտիկների կիրառումից, եթե դա հնարավոր է, իսկ եթե դրանք կիրառվում են, ապա ապահովել տեղեկատվական համաձայնություն ոսկրամկանային վտանգների վերաբերյալ և տեղեկացնել ամբողջ մարզչական անձնակազմին, չի թույլատրվում կիրառել կորտիկոստերոիդներ ֆտորքինոլոնների հետ զուգակցված, դիտարկել բուժման ընթացքում մագնեզիումի և հակաօքսիդանտների դիետիկ հավելումները, նվազեցնել մարզումները մինչև հակաբիոտիկներով բուժման կուրսի ավարտը, այնուհետև զգուշորեն վերադառնալ նորմային, վերահսկել բուժման ավարտից հետո 6 ամիսների ընթացքում ու դադարեցնել բոլոր սպորտային միջոցառումները, եթե ախտանշանները դրսևորվում են[36]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը նպաստում է թույլից չափավոր ծանրության բարդությունների զարգացմանը, հազվադեպ առաջանում են ավելի լուրջ հետևանքներ։

Դրանց մեջ կան նշանակալի կողմնակի ազդեցություններ, որոնք դարձել են 2016 թվականի FDA-ի սև արկղի նախազգուշացման առարկան[9]։ FDA-ը տեղեկացնում է․ «FDA անվտանգության դիտարկումը ցույց տվեց, որ ֆտորքինոլոնների համակարգային կիրառման դեպքում (այսինքն՝ դեղահատեր, դեղապատիճներ, և ներարկման լուծույթներ) առաջացնում են հիմնական լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք կարող են միաժամանակ դրսևորվել։ Այդ կողմնակի ազդեցությունները կարող են բերել ջլերի, մկանների, հոդերի, նյարդերի և կենտրոնական նյարդային համակարգի ախտահարման»[9]։ Նմանատիպ ախտահարուները, այդ թվում նաև՝ ջլերի ընդհատումը, դրսևորվել են բուժման ավարտից հետո 6 ամիսների ընթացքում. տարեց մարդիկ և փոխպատվաստման ենթարկված պացիենտները, զուգորդված կամ ավելի վաղ կորտիկոստերոիդներ ընդունած պացիենտները գտնվում են բարձր ռիսկային խմբում[37]։ Հրատարակվել է տեսություն՝ ջլերի ընդհատման ռիսկի գործոնների վերաբերյալ՝ կապված ֆտորքինոլոնների կիրառման հետ. բարձր տարիքը, կորտիկոստերոիդներով միաժամանակյա բուժումը և ֆտորքինոլոնի բարձր դեղաչափերը, ըստ երևույթին, պատկանում են ավելի կարևոր ռիսկի գործոնների շարքին[38]։ ԱՄՆ-ում լևոֆլօքսացինի փաթեթում նույնպես պարունակվում է սև արկղ, որը տեղեկացնում է նյարդաբանական հիվանդության՝ մկանաթուլության ախտանշանների սրացման մասին[8][39]։

Բարձր տարիքը և կորտիկոստերոիդների զուգընթաց կիրառումը բարձրացնում է ոսկրամկանային համակարգի բարդությունների վտանգը[36]։

Ֆտորքինոլոնների կիրառումը նպաստում է մի շարք այլ անսովոր, բայց լուրջ անցանկալի երևույթների դրսևորմանը։ Դրանցից են՝ գերզգայունությունը, հեպատոտոքսիկությունը, ԿՆՀ-ի գործունեության խանգարումները, ներառյալ՝ ջղակծկումները և հոգեկան խանգարումները, QT միջակայքի երկարացումը, արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի տատանումները, լուսազգայունությունը և այլն[8][30]։ Լևոֆլօքսացինը ավելի հազվադեպ է առաջացնում նշված կողմնակի ազդեցությունները, քան մնացած ֆտորքինոլոնները[40]։

Բժշկական գրականության մեջ կան որոշ տարաձայնություններ՝ կապված այն հանգամանքի հետ, թե արդյոք և ի՞նչ մակարդակի ու հաճախականության կողմնակի ազդեցություններ կարող են առաջացնել լևոֆլօքսացինը և մնացած ֆտորքինոլոնները՝ ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված այլ հակաբակտերիալ դեղերի հետ համեմատած[41][42][43][44]։

Ինչ վերաբերվում է սովորական կողմնակի երևույթներին, 29 կլինիկական համակարգային հետազոտությունների արդյունքների համաձայն՝ լևոֆլօքսացին կիրառող մինչև 7537 պացիենտներից 4,3 %-ը դադարեցրել են բուժումը՝ դեղերի կողմնակի ազդեցությունների պատճառով։ Բուժման դադարեցման ամենատարածված պատճառներն են՝ աղեստամոքսային համակարգի գործունեության խանգարումը, ներառյալ՝ սրտխառնոցը, փսխումը և փորկապությունը։ Ընդհանուր առմամբ՝ պացիենտների մոտավորապես 7 %-ի մոտ ի հայտ է եկել սրտախառնոց, 6 %-ի մոտ՝ գլխացավ, 5 %-ի մոտ՝ փորլուծություն, 4 %-ի մոտ՝ անքնություն՝ այլ՝ ավելի ցածր ցուցանիշներով կողմնակի ազդեցությունների հետ մեկտեղ[8]։

Լևոֆլօքսացինի կամ ազդեցության լայն սպեկտրով այլ հակաբիոտիկների ներմուծումը բերում է փորլուծության՝ կապված Clostridium difficile հետ, որը, ըստ ծանրության, կարող է տատանվել թեթև փորլուծությունից մինչև մահացու կոլիտի (հաստ աղիքի բորբոքում) առաջացման շրջանում[45]։ Ֆտորքինոլոնի ներմուծումը կարող է կապված լինել հատկապես վիրուլենտ շտամի՝ Clostridium strain-ի հետ[45]։

Անհրաժեշտ են հավելյալ հետազոտություններ՝ բուժման տևողությունը և անհրաժեշտ դեղաչափը սահմանելու համար[46]։

Գերդեղաչափում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կենդանիների վրա իրականացված գերդեղաչափման փորձարկումները բերել են մարմնի հավասարակշռության խանգարմանը և օրգանիզմի թուլացմանը, շնչառական շարժումների հաճախականության նվազմանը, դողի և ջղակծկումների։ Պերօրալ՝ 1500 մգ/կգ-ը, և ներերակային՝ 250 մգ/կգ-ը գերազանցող դեղաչափերը բերել են կրծողների մահացության[8]։

Սուր գերդեղաչափման դեպքում խորհուրդ է տրվում կիրառել հատուկ ստանդարտ ընթացակարգեր, ինչպիսիք են՝ ստամոքսի լվացումը, պացիենտի նկատմամբ հսկողությունը և համապատասխան հիդրատացիայի պահպանումը։ Լևոֆլօքսացինը արդյունավետ կերպով չի հեռացվում հեմոդիալիզի կամ պերիտոնիալ (որովայնային) դիալիզի միջոցով[8]։

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված հակաբիոտիկ է, որն ակտիվ է ինչպես գրամ դրական, այնպես էլ գրամ բացասական մանրէների նկատմամբ։ Ինչպես բոլոր քինոլոնները, այն ազդում է ԴՆԹ-գիրազի և տոպոիզոմերազի IV արգելակման ճանապարհով[47]։ Տոպոիզոմերազ IV անհրաժեշտ է ԴՆԹ-ի անջատման համար, որը կրկնապատկվել է մինչև մանրէային բջիջների բաժանումը։ ԴՆԹ-ն չի անջատվում, ապա պրոցեսը դադարում է, և մանրէն չի կարող բաժանվել։ Մյուս կողմից՝ ԴՆԹ-գիրազը պատասխանատու է ԴՆԹ-ի գերոլորման համար, որպեսզի այն ներգրավվի կրկին ձևավորված բջիջների մեջ։ Երկու մեխանիզմներն էլ անհրաժեշտ են մանրէի ոչնչացման համար։ Լևոֆլօքսացինը ունի մանրէասպան հատկություն[48]։

2011 թվականի դրությամբ՝ ոսկրամկանային բարդությունների ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը հայտնի չէ[36]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը ամբողջությամբ և արագ ներծծվում է պերօրալ ներմուծումից հետո, ընդ որում՝ արյան պլազմայում դրա կոնցենտրացիայի ուրվագիծը, ըստ ժամանակահատվածի, համարյա համապատասխանում է միևնույն ժամանակահատվածում (60 րոպեների ընթացքում) ներերակային ներմուծման ուրվագծին։ Այսպիսով՝ լևոֆլօքսացինի ներերակային և պերօրալ ընդունման պատրաստուկները համարվում են փոխադարձաբար փոխարինվող[8]։ Օրգանիզմի բջիջների հետ կապման լևոֆլօքսացինի ունակությունը տատանվում է 24-38 % սահմաններում[46]։

Դեղը արագ տարածվում է օրգանիզմի հյուսվածքներում։ Մաշկում դրա առավելագույն կոնցենտրացիան դրսևորվում է ներարկումից 3 ժամ անց և մոտ 2 անգամ գերազանցում է պլազմայում դրա մակարդակին։ Նմանապես թոքային հյուսվածքում կոնցենտրացիաները տատանվում են 2-5 անգամ ավելի բարձր սահմաններում, քան պլազմայում՝ միանվագ կիրառումից հետո 24 ժամվա ընթացքում։

Պլազմայից լևոֆլօքսացինի վերջնական արտազատումը միջինում տատանվում է մոտ 6-8 ժամվա ընթացքում՝ պերօրալ և ներերակային ներմուծված լևոֆլօքսացինի միանվագ կամ բազմանվագ դեղաչափերի ներարկումից հետո։ Այն անփոփոխ տեսքով արտազատվում է մեզի միջոցով։ Պերօրալ կիրառման դեպքում ներմուծված դեղաչափերի 87 %-ը հայտնաբերվել է մեզում անփոփոխ վիճակում, 2 օրվա ընթացքում։ Մոտավորապես 5 %-ը վերականգնվել է մեզում դեսմեթիլ և N-օքսիդի մետաբոլիտների տեսքով՝ միակ մետաբոլիտների, որոնք հայտնաբերվել են մարդու օրգանիզմում։

Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը համարվում է այլ հակամանրէային քինոլոնային դեղամիջոցի՝ օֆլոքսացինի ռացեմատի ձախակողմյան իզոմերը[49]։ Լևոֆլօքսացինը քիրալային ֆտորացված կարբօքսիքինոլոն է, որը համարվում է ռացեմատային օֆլօքսացինի մաքուր (-)-(S)- էնանտիոմերը[50][51]։ Առանձին ֆունկցիոնալ խմբերը այդ մոլեկուլների վրա պարունակում են հիդրօքսիլային ու կարբոնիլային խումբ ու արոմատիկ օղակ[52]։

Քանի որ սևոֆլօքսացինը համարվում է S-էնանտիոմեր, այն ավելի արդյունավետ է կապվում ԴՆԹ-գիրազ ֆերմենտի և IV տոպոիզոմերազի հետ, քան նրա համանման էնանտիոմերը[46][53]։

Այս նյութը օգտագործվում է հեմիհիդրատի տեսքով, որն ունի էմպիրիկ բանաձև` C18H20FN3O4 · ½ H2O և 370.38 գ/մոլ մոլեկուլային զանգված։ Լևոֆլօքսացինը իրենից ներկայացնում է բաց դեղնա-սպիտակավունից մինչև դեղնա-սպիտակավուն բյուրեղներ կամ բյուրեղային փոշի[8]։ Լևոֆլօքսացինի սինթեզի հիմնական խնդիրը կայանում է բենզօքսազինային կորիզի ճշգրիտ մուտքերի հայտնաբերման մեջ՝ ավելի ճշգրիտ քիրալային ձև ստանալու համար[54]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լևոֆլօքսացինը հանդիսանում է 3-րդ սերնդի ֆտորքինոլոն՝ համարվելով օֆլօքսացինի իզոմերներից մեկը, որն իրենից ներկայացրել է ազդեցության ավելի լայն սպեկտրով նորֆլօքսացինի կառուցվածքի համակերպը։ Օֆլօքսացինն ու լևոֆլօքսացինը սինթեզվել և մշակվել են Daiichi Seiyaku-ի գիտնականների կողմից[55]։ Daiichi-ի գիտնականները տեղյակ էին, որ օֆլօքսացինը ռացեմատային է, բայց անարդյունավետ փորձել են այն բաժանել 2 իզոմերների: 1985 թվականին նրանց հաջողվեց առանձին սինթեզել մաքուր ձախակողմյան ձևը և ցույց տալ, որ այն ավելի նվազ թունավոր է ու ավելի արդյունավետ, քան մյուս ձևերը[56][57]։

Առաջին անգամ այն շուկայահանման համար հաստատվել է Ճապոնիայում՝ 1933 թվականին, պերօրալ կիրառման համար, և Daiichi-ն այն բաց է թողել Cravit առևտրային անունով[57]։ Daiichi-ն, համագործակցելով Johnson & Johnson ընկերության հետ, ինչպես օֆլօքսացինի ժամանակ, 1996 թվականին FDA-ի կողմից ստացավ թույլատվություն՝ Levaquin առևտրային անվան տակ՝ մանրէային սինուսիտի, բրոնխիտի սրացումների, ներհիվանդանոցային թոքաբորբի, չբարդացած մաշկային վարակների, միզատար ուղիների բարդացած վարակների և սուր պիելոնեֆրիտի բուժման համար[8]։

Լևոֆլօքսացինը բաց է թողնվում "Tavanic" առևտրային անվան տակ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից՝ լիցենզավորման համաձայնության համապատասխան, որը ստորագրվել է Daiich-ի կողմից 1993 թվականին[58]։

Լևոֆլօքսացինի և օֆլօքսացինի համակարգային համաշխարհային վաճառքները միայն J&J-ի համար 2009 թվականին կազմել են 1,6 մլրդ ԱՄՆ $[58]։

Լևոֆլօքսացինի արտոնագրի պիտանիության ժամկետը երկարաձգվեց ԱՄՆ-ում արտոնագրերի և առևտրային նշանների վարչության կողմից՝ 810 օրով, այսինքն՝ պիտանիության ժամկետը լրանում էր ոչ թե 2008 թվականին, այլ 2010 թվականին[56]։ Այս փաստը վիճարկվել է Lupin Pharmaceuticals-ի՝ չարտոնագրված դեղերի արտադրողի կողմից, ով ոչ թե վիճարկում էր արտոնագրի իրողությունը, այլ միայն արտոնագրի երկարաձգման իրողությունը՝ պնդելով, որ արտոնագիրը «արտադրանքի» վրա չի տարածվում[56]։ Դաշնային արտոնագրային դատարանը որոշում կայացրեց J&J-ի և Daiichi-ի օգտին, իսկ լևոֆլօքսացինի վերարտադրված (ջեներիկ) ձևերը չեն ներմուծվել ԱՄՆ-ի շուկա մինչև 2009 թվականը[56][58]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ըստ FDA-ի ցուցանիշների՝ ԱՄՆ-ում 2011 թվականին ֆտորքինոլոնների 23 մլն ամբուլատոր դեղատոմսերից 28 %-ը կազմել է լևոֆլօքսացինը[59]։

Դատական գործընթաց[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2012 թվականի դրությամբ՝ Johnson and Johnson-ը բախվեց նահանգի մոտավորապես 3400 դատական հարցերի հետ, որոնք ներկայացվել էին այն մարդկանց կողմից, ովքեր պնդում էին, որ լևոֆլօքսացինի հետևանքով ջլերի ախտահարում է նկատվել, մոտ 1900 սպասում է ԱՄՆ-ի շրջանային դատարանի խմբակային հարցի դիտարկմանը Մինեսոտայում[60], և մոտ 1500 սպասման վիճակում է Նյու-Ջերսիի շրջանային դատարանում[61][62]։

2012 թվականի հոկտեմբերին J&J-ը կարգավորեց 845 դեպքեր դատական պրոցեսի ընթացքում Մինեսոթում այն բանից հետո, երբ Johnson and Johnson-ը հաղթեց փոխանցված 4 դեպքերից 3-ը։ 2014 թվականին մայիսին բացառությամբ 363 դեպքերի՝ մնացած բոլորը կարգավորվել են ու դիտարկվել[62][63][64]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 LEVOFLOXACIN
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 «Levofloxacin»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 1 May 2016-ին։ Վերցված է August 25, 2016 
  3. 3,0 3,1 «Levofloxacin ophthalmic medical facts from Drugs.com»։ www.drugs.com (անգլերեն)։ Արխիվացված օրիգինալից 2 February 2017-ին։ Վերցված է 23 January 2017 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Yaffe Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, Sumner J. (2011)։ Drugs in pregnancy and lactation : a reference guide to fetal and neonatal risk (9th ed.)։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 828։ ISBN 9781608317080։ Արխիվացված օրիգինալից 1 February 2016-ին 
  5. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. «Levofloxacin»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է August 25, 2016 
  7. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 102։ ISBN 9781284057560 
  8. 8,00 8,01 8,02 8,03 8,04 8,05 8,06 8,07 8,08 8,09 8,10 8,11 8,12 8,13 8,14 8,15 8,16 «US Label»։ 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 19 September 2016-ին 
  9. 9,0 9,1 9,2 «FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur»։ US Department of Health and Human Services։ US Food and Drug Administration։ 25 August 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 25 August 2016-ին 
  10. «Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults»։ Clin. Infect. Dis.։ 44 Suppl 2: S27–72։ March 2007։ PMID 17278083։ doi:10.1086/511159 
  11. File TM (August 2010)։ «Recommendations for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: review of recent international guidelines»։ Clin. Infect. Dis.։ 51 Suppl 1: S42–7։ PMID 20597671։ doi:10.1086/653048 
  12. «Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America»։ Clin. Infect. Dis. 50 (5): 625–63։ March 2010։ PMID 20175247։ doi:10.1086/650482 
  13. «Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America»։ Clin. Infect. Dis. 50 (2): 133–64։ January 2010։ PMID 20034345։ doi:10.1086/649554 
  14. «Executive summary: diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America»։ Clin. Infect. Dis. 56 (1): 1–10։ January 2013։ PMID 23230301։ doi:10.1093/cid/cis966 
  15. American Urological Association. 2016 The Prevention and Treatment of the More Common Complications Related to Prostate Biopsy Update Archived 20 September 2016 at the Wayback Machine.
  16. Schaeffer AJ (September 2004)։ «NIDDK-sponsored chronic prostatitis collaborative research network (CPCRN) 5-year data and treatment guidelines for bacterial prostatitis»։ Int. J. Antimicrob. Agents։ 24 Suppl 1: S49–52։ PMID 15364307։ doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.02.009 
  17. ECDC (2014)։ «Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014»։ Արխիվացված օրիգինալից 14 April 2016-ին 
  18. CDC։ «Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013»։ Արխիվացված օրիգինալից 17 November 2014-ին 
  19. Gower EW, Lindsley K, Tulenko SE, Nanji AA, Leyngold I, McDonnell PJ (2017)։ «Perioperative antibiotics for prevention of acute endophthalmitis after cataract surgery»։ Cochrane Database Syst Rev 2: CD006364։ PMC 5375161 ։ PMID 28192644։ doi:10.1002/14651858.CD006364.pub3 
  20. 20,0 20,1 «TOXNET: Levofloxacin»։ toxnet.nlm.nih.gov։ U.S. National Library of Medicine։ Վերցված է 16 January 2019 
  21. «The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America»։ Clin. Infect. Dis. 53 (7): e25–76։ 2011։ PMID 21880587։ doi:10.1093/cid/cir531 
  22. «Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders»։ Pediatr. Infect. Dis. J. 26 (10): 879–91։ October 2007։ PMID 17901792։ doi:10.1097/INF.0b013e3180cbd382 
  23. «Fluoroquinolones in the management of community-acquired pneumonia in primary care»։ Expert Rev Anti Infect Ther 8 (11): 1259–71։ November 2010։ PMID 21073291։ doi:10.1586/eri.10.110 
  24. 24,0 24,1 «Induction of resistance of Streptococcus pneumoniae to quinolones in vitro»։ Chemotherapy 39 (1): 36–9։ 1993։ PMID 8383031։ doi:10.1159/000238971 
  25. «In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin (l-ofloxacin), an optically active ofloxacin»։ Antimicrob. Agents Chemother. 36 (4): 860–6։ April 1992։ PMC 189464։ PMID 1503449։ doi:10.1128/aac.36.4.860 
  26. Blondeau JM (May 1999)։ «A review of the comparative in-vitro activities of 12 antimicrobial agents, with a focus on five new respiratory quinolones'»։ J. Antimicrob. Chemother.։ 43 Suppl B (90002): 1–11։ PMID 10382869։ doi:10.1093/jac/43.suppl_2.1 
  27. «Antimicrobial activity and spectrum of LB20304, a novel fluoronaphthyridone»։ Antimicrob. Agents Chemother. 41 (1): 204–11։ January 1997։ PMC 163688։ PMID 8980783 
  28. John A. Bosso (1998)։ «New and Emerging Quinolone Antibiotics»։ Journal of Infectious Disease Pharmacotherapy 2 (4): 61–76։ ISSN 1068-7777։ doi:10.1300/J100v02n04_06 
  29. «Levofloxacin in vitro activity: results from an international comparative study with ofloxacin and ciprofloxacin»։ J Chemother 6 (2): 83–91։ April 1994։ PMID 8077990 
  30. 30,0 30,1 30,2 UK electronic Medicines Compendium (eMC) Levofloxacin 250mg and 500mg Tablets Archived 26 August 2016 at the Wayback Machine.. Last revised in July 2013
  31. «Determination of the inhibitory potential of 6 fluoroquinolones on CYP1A2 and CYP2C9 in human liver microsomes»։ Acta Pharmacol. Sin. 29 (12): 1507–14։ December 2008։ PMID 19026171։ doi:10.1111/j.1745-7254.2008.00908.x 
  32. «Warfarin with fluoroquinolones, sulfonamides, or azole antifungals: interactions and the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding»։ Clin. Pharmacol. Ther. 84 (5): 581–8։ November 2008։ PMC 2574587։ PMID 18685566։ doi:10.1038/clpt.2008.150 
  33. Domagala JM (April 1994)։ «Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials»։ J. Antimicrob. Chemother. 33 (4): 685–706։ PMID 8056688։ doi:10.1093/jac/33.4.685։ Արխիվացված օրիգինալից 25 February 2009-ին 
  34. «New oral macrolide and fluoroquinolone antibiotics: an overview of pharmacokinetics, interactions, and safety»։ Clin. Infect. Dis.։ 17 Suppl 1: S192–9։ August 1993։ PMID 8399914։ doi:10.1093/clinids/17.supplement_1.s192 
  35. «Mechanistic study of inhibition of levofloxacin absorption by aluminum hydroxide»։ Antimicrob. Agents Chemother. 37 (10): 2173–8։ October 1993։ PMC 192246։ PMID 8257141։ doi:10.1128/aac.37.10.2173 
  36. 36,0 36,1 36,2 Hall MM, Finnoff JT, Smith J (February 2011)։ «Musculoskeletal complications of fluoroquinolones: guidelines and precautions for usage in the athletic population.»։ PM & R : the journal of injury, function, and rehabilitation 3 (2): 132–42։ PMID 21333952։ doi:10.1016/j.pmrj.2010.10.003 
  37. «Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature»։ Clin. Infect. Dis. 36 (11): 1404–10։ June 2003։ PMID 12766835։ doi:10.1086/375078 
  38. Kim GK (April 2010)։ «The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture: What Does The Clinician Need To Know?»։ J Clin Aesthet Dermatol 3 (4): 49–54։ PMC 2921747։ PMID 20725547 
  39. «Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review»։ Drug Saf 34 (10): 839–47։ October 2011։ PMID 21879778։ doi:10.2165/11593110-000000000-00000 
  40. Carbon C (2001)։ «Comparison of side effects of levofloxacin versus other fluoroquinolones»։ Chemotherapy։ 47 Suppl 3 (3): 9–14; discussion 44–8։ PMID 11549784։ doi:10.1159/000057839 
  41. Liu HH (May 2010)։ «Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin»։ Drug Saf 33 (5): 353–69։ PMID 20397737։ doi:10.2165/11536360-000000000-00000 
  42. «Fluoroquinolones compared with beta-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials»։ CMAJ 178 (7): 845–54։ March 2008։ PMC 2267830։ PMID 18362380։ doi:10.1503/cmaj.071157 
  43. «Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents»։ Clin. Infect. Dis. 28 (2): 352–64։ February 1999։ PMID 10064255։ doi:10.1086/515104 
  44. «Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones»։ Expert Opin Drug Saf 12 (4): 497–505։ July 2013։ PMID 23651367։ doi:10.1517/14740338.2013.796362 
  45. 45,0 45,1 «Risk factors for development of Clostridium difficile infection due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis»։ Int. J. Infect. Dis. 16 (11): e768–73։ November 2012։ PMID 22921930։ doi:10.1016/j.ijid.2012.07.010 
  46. 46,0 46,1 46,2 McGregor JC, Allen GP, Bearden DT (October 2008)։ «Levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis.»։ Therapeutics and clinical risk management 4 (5): 843–53։ PMID 19209267 
  47. «DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones»։ Microbiol Mol Biol Rev 61 (3): 377–92։ 1 September 1997։ PMC 232616։ PMID 9293187 
  48. Mutschler Ernst, Schäfer-Korting Monika (2001)։ Arzneimittelwirkungen (German) (8 ed.)։ Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft։ էջ 814f։ ISBN 3-8047-1763-2 
  49. «STATISTICAL REVIEW AND EVALUATION» (PDF)։ USA: FDA։ 21 November 1996։ Արխիվացված օրիգինալից 18 October 2012-ին 
  50. Morrissey I., Hoshino K., Sato K., Yoshida A., Hayakawa I., Bures MG., Shen LL. (August 1996)։ «Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers» (PDF)։ Antimicrob Agents Chemother 40 (8): 1775–84։ PMC 163416։ PMID 8843280։ Արխիվացված օրիգինալից 11 June 2011-ին 
  51. Kannappan Valliappan, Mannemala Sai Sandeep (7 June 2014)։ «Multiple Response Optimization of a HPLC Method for the Determination of Enantiomeric Purity of S-Ofloxacin»։ Chromatographia 77 (17–18): 1203–1211։ doi:10.1007/s10337-014-2699-4 
  52. Mouzam, M. I.; Dehghan, M. H. G.; Asif, S.; Sahuji, T.; Chudiwal, P. Preparation of a novel floating ring capsule-type dosage form for stomach specific delivery. Saudi Pharmaceutical Journal 2011, 19, 85-93.
  53. McGregor, J. C.; Allen, G. P.; Bearden, D. T. Levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Therapeutics and clinical risk management 2008, 4, 843-853.
  54. ) John F. Bower; Janjira Rujirawanich; Timothy Gallagher N -Heterocycle construction via cyclic sulfamidates. Applications in synthesis.
  55. Walter Sneader (31 October 2005)։ Drug Discovery: A History։ John Wiley & Sons։ էջ 295։ ISBN 978-0-470-01552-0։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  56. 56,0 56,1 56,2 56,3 Staff, Fish and Richardson. memorANDA, Q2, 2009 Archived 27 August 2016 at the Wayback Machine. p. VIII. Cites US Patent 5,053,407 Archived 26 October 2016 at the Wayback Machine.
  57. 57,0 57,1 S Atarashi from Daiichi. Research and Development of Quinolones in Daiichi Sankyo Co., Ltd. Archived 12 October 2016 at the Wayback Machine. Page accessed August 25, 2016
  58. 58,0 58,1 58,2 Katie Taylor (October 2010)։ «Drug In Focus: Levofloxacin»։ GenericsWeb։ Արխիվացված օրիգինալից 12 January 2014-ին 
  59. «FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection»։ US Department of Health and Human Services։ US Food and Drug Administration։ 16 January 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 28 May 2016-ին 
  60. Judge John R. Tunheim։ «Levaquin MDL»։ USA: US Courts։ Արխիվացված օրիգինալից 24 November 2009-ին։ Վերցված է 7 September 2009 
  61. Charles Toutant (6 July 2009)։ «Litigation Over Johnson & Johnson Antibiotic Levaquin Designated N.J. Mass Tort»։ New Jersey Law Journal 
  62. 62,0 62,1 Margaret Cronin Fisk and Beth Hawkins for Bloomberg News. Nov 1, 2012 Johnson & Johnson Settles 845 Levaquin Lawsuits Archived 8 March 2017 at the Wayback Machine.
  63. «Johnson & Johnson Settles 845 Levaquin Lawsuits - Businessweek»։ Արխիվացված օրիգինալից 5 November 2012-ին 
  64. «Levaquin MDL | United States District Court - District of Minnesota, United States District Court - District of Minnesota»։ Արխիվացված օրիգինալից 26 October 2012-ին 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]