Լորազեպամ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Լորազեպամ
Lorazepam.svg
Քիմիական բանաձևC₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂
Մոլային զանգված320,011933 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար846-49-1
PubChem3958
EINECS համար212-687-6
SMILESC1=CC=C(C(=C1)C2=NC(C(=O)NC3=C2C=C(C=C3)Cl)O)Cl
ЕС212-687-6
ChEBI3821, 21234233
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Լորազեպամ, բենզոդիազեպինների շարքին պատկանող դեղորայք՝ Ատիվան վաճառքային անվամբ[2]։ Կիրառվում է տագնապային խանգարումները, քնի խանգարումները, ցնցումները, այդ թվում էպիլեպտիկ ստատուսը, ալկոհոլային զրկանքի համախտանիշը և քիմիոթերապիայից առաջացած սրտխառնոցը և փսխումը բուժելու նպատակով[2]։ Այն նաև կիրառվում է վիրահատությունների ժամանակ՝ խաթարելու տվյալ պահի մասին հիշողության ձևավորումը, իսկ արհեստական օդափոխության ապարատի տակ գտնվող անձանց սեդացիայի նպատակով[2][3]։ Երբեմն լորազեպամը կիրառվում է գերարտահայտված հուզմունքը վերացնելու նպատակով, չնայած տվյալ դեպքում նախընտրելի է միդազոլամը[2]։ Այլ դեղորայքի հետ մեկտեղ օգտագործվում է սուր կորոնար համախտանիշի բուժման նպատակով[2]։ Այն կարելի է կիրառել ներքին ընդունման դեղաձևի(per oral) կամ ներարկման եղանակով[2]։ Ներարկման եղանակով կիրառելիս ազդեցությունը հասունանում է 1-30 րոպե անց և պահպանվում է ամբողջ օրը[2]։

Հաճախակի դիտվող կողմնակի ազդեցություններից են թուլությունը, քնկոտությունը, թերճնշումը և թուլացած ջանքերը շնչելու համար[2]։ Ներերակային ճանապարհով ներմուծելիս անհրաժեշտ է որոշ ժամանակ այդ անձին հսկողության տակ պահել[2]։ Դեպրեսիայով տառապող անձանց մոտ կարող է մեծանալ ինքնասպանության ռիսկը [2]։ Կարող է զարգանալ և՛ ֆիզիկական, և՛ հոգեբանական կախյալություն[2]։ Եթե երկարատև կիրառումից հետո միանգամից դադարեցնել օգտագործումը կարող է զարգանալ բենզոդիազեպինային հանման համախտանիշ[2]։ Տարեց անձանց շրջանում կողմնակի ազդեցությունները ավելի հաճախ են դիտվում են [4] ու հիմնականում հանդիպում կոնքի կոտրվածքները և սայթաքումերը[5]։ Այս ամենը հաշվի առնելով լորազեպամը հիմնականում խորհուրդ է տրվում կիրառել 2-4 շաբաթ ժամկետով[6]։

Լորազեպամը հայտնաբերվել է 1963 թվականին և վաճառքի է հանվել ԱՄՆ-ում 1977 թվականին[7]։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական՝ կյանքի համար ամենաանհրաժեշտ և անվտանգ դեղերի ցանկում[8]։ Հասանելի են նաև գեներիկ տարբերակները[2]։ Զարգացող երկրներում մեծածախ վաճառքի արժեքը մեկ ստանդարտ դեղաչաձի համար 0.02-0.16 ԱՄՆ դոլար է 2014 թվականի տվյալներով[9]։ ԱՄՆ-ում 2015 թվականի տվյալներով մեկ ասմվա համար անհրաժեշտ դեղի գումարը չի գերազանցում 25 ԱՄՆ դոլարը[10]։ 2016 թվականի տվյալներով այն 57-րդ ամենահաճախ դուրս գրվող դեղորայքն է և արձանագրվել է տարեկան ավելի քան 14մլն դուրսգրում միայն ԱՄՆ-ում [11]։

Ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տագնապ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը ունի տագնապամարիչ ազդեցություն և ամենահաճախը հենց այս ազդեցության համար էլ կիրառվում է։ Իր արդյունավետությունը անփոխարինելի է արտահայտված տագնապի կարճաժամկետ բուժման համար ։ ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի ընդունման վերահսկողության վարչությունը(FDA) խորհուրդ չի տալիս կիրառել բենզոդիազեպինները, այդ թվում Լորազեպամը, ավելի քան 4շաբաթ ժամկետով.[6][12] Այն արագ ազդող դեղամիջոց է և կարող է արդյունավետ լինել արագ զարգացող խուճապային գրոհը վերահսկելու գործում[13]։

Լորազեպամը նվազեցնում է գերհուզականությունը և նպաստում քնին, բացի այդ մեկ դեղաչափից հետո այդ ազդեցության պահպանման տևողությունը բավական ժամանակ պահպանվում է և այդ պատճառով էլ այն նպատակահարմար է կիրառել անքնության կարճաժամկետ բուժման համար, հատկապես եթե այդ զուգակցված է արտահայտված տագնապով և մղձավանջներով[14]:

Հանման համախտանիշի նշանները, ինչպիսիք են հետդեղորայքային անքնությունը և հետդեղորայքային տագնապը, ի հայտ են գալիս լորազեպամի կիրառությունը դադարեցնելուց 7 օր հետո[15]։

Ցնցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կոմպուլսիվ էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման առաջին ընտրության միջոցները կա՛մ ներերկակային լորազեպամը, կա՛մ դիազեպամն են[16]։ Լորազեպամը էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման գործում ավելի էֆեկտիվ է, քան դիազեպամը և ֆենիտոինը, բացի դրանից ցնցումների կրկնման հավանականությունը և լրացուցիչ դեղորայքի կիրառման անհրաժեշոտությունը ավելի քիչ են[17]։ Այնուամենայնիվ, գոնե մեծահասակների համար ընտրության միջոցը շարունակում է մնալ ֆենոբարբիտալը, մյուս բոլոր դեղերի հետ համեմատ[18][19]։

Լորազեպամի հակացնցումային ազդեցությունը և ֆարմակոկինետիկ բնութագիրը, թույլ է տալիս այն ներերակային կիրառել սուր նոպաների ժամանակ՝ նոպան ավարտին հասցնելու համար, բայց այն հարուցում է երկարաձգված սեդացիա։ Ներքին ընդունման բենզոդիազեպինները, ներառյալ լորազեպամը, հազվադեպ կիրառվում են ռեզիստենտ աբսանսների երկարաժամկետ կանխարգելման նպատակով, սակայն քանի որ հակացնցումային ազդեցության նկատմամբ աստիճանաբար զարգանում է տոլեռանտություն, այս դեղերը չեն համարվում առաջին ընտրության պրեպարատներ[20]։

Լորազեպամի հակացնցումային և կենտրոնական նյարդային համակարգը ընկճող հատկությունների շնորհիվ այն նպատակահարմար է կիրառել ալկոհոլային զրկանքի համախտանիշի բուժման և կանխարգելման համար։ Այստեղ կարևոր է նաև այն, որ լորազեպամին չի հուզում լյարդի ոչ բավարար վիճակը, քանի որ նրա նյութափոխանակությունը չի պահանջում ո՛չ լյարդի, ո՛չ այլ հատվածների օքսիդացնող ֆերմենտներ[21][22]։

Սեդացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը երբեմն կիրառվում է արհեստական շնչառության ապարատի տակ գտնվող անձանց մոտ սեդացիա հարուցելու նպատակով։ Բայց շատ ծանր վիճակում գտնվող հիվանդներին խորհուրդ է տրվում տալ պրոպոֆոլ, որն և՛ ավելի արդյունավետ է, և՛ ավելի մատչելի լորազեպամի հետ համեմատ[23]։

Լորազեպամի նոր հիշողությունների ձևավորման կանխումը[24], ինչպես նաև տագնապայնությունը և գերհուզականությունը նվազեցնող հատկությունները, թույլ են տալիս նրան կիրառել պրեմեդիկացիայի(նախադեղատոգորման) համար։ Այն տրվում է ընդհանուր անզգայացումից առաջ, նվազեցնելու համար անհրաժեշտ անէսթետիկի քանակը, կամ տհաճ գրծողություններից առաջ, օրինակ՝ էնդոսկոպիկ, ատամնաբուժական միջամտություններից, որպեսզի նվազեցնեն տագնապայնությունը և նպաստեն այդ պահերը մոռանալուն(ավելի ճշգրիտ՝ չհիշելուն)։ Լորազեպամը ներքին ընդունման դեղաձևի տեսքով տրվում է միջամտությունից 90-120 րոպե առաջ, իսկ ներերակային՝ 10 րոպե առաջ[25][26][27]։ Երբեմն, պալիատիվ նպատակներով սեդացիայի հասնելու համար միդազոլամի փոխարեն օգտագործվում է լորազեպամը[28]։ Ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում լորազեպամը, որոշ դեպքերում կիրառում են հիպնոսի, ամնեզիայի և տագնապի վերացման նպատակով[29]։

Հուզմունք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը, երբեմն, կիրառվում է հալոպերիդոլի փոխարեն, եթե անհատը գտնվում է խիստ հուզական կամ ագրեսիվ վիճակում՝ արագ սեդացիայի հասնելու նպատակով[30], բայց հալոպերիդոլ և պրոմեթազին կոմբինացիան շարունակում է մնալ նախընտրելի, քանի որ լորազեպամը բացասաբար է ազդում շնչական կենտրոնի վրա[31]։ Բացի դրանից, լորազեպամի այնպիսի կողմնակի էֆեկտ, ինչպիսին է վարքային ապաարգելակումը, դարձնում է բենզոդիազեպինների կիրառումը ոչ ցանկալի որոշ սուր փսիխոտիկ վիճակում գտնվող անձանց մոտ[32]։ Չնայած որոշ դեպքերում սուր դելիրիումը բուժվում է լորազեպամով, այն կարող է հարուցել պարադոքսալ էֆեկտներ և այդ պատճառով նածընտրելի է կիրառել այն հալոպերիդոլի հետ զուգակցված[33]։ Լորազեպամը դժվար է ներծծվում միջմկանային եղանակով կիրառելիս, իսկ վերջինս սուր դեպքերում ամենահաճախ կիրառվող ներմուծման ուղին է։

Այլ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կատատոնիան, որը զուգակցվում է խոսելու անկարողության հետ ենթարկվում է լորազեպամով բուժանը։ Ախտանիշները կարող են կրկնվել, այդ պատճառով բուժումը շարունակում են մի քանի օր։ Կատատոնիան, որը զարգացել է բենզոդիազեպինների կտրուկ դադարեցումից և կապված է բենզոդիազեպինների հանման համախտանիշի հետ ևս արձագանքում է լորազեպամով բուժմանը[34]։ Քանի որ լորազեպամը կարող է ունենալ պարադոքսալ էֆեկտներ, խորհուրդ է տրվում միաժամանակ կիրառել նաև հալոպերիդոլ[33][35]։

Երբեմն կիրառվում է նաև քիմիոթերապիայի ժամանակ, ի հավելումս հակափսխումային և սրտխառնոցը վերացնող այլ դեղորայքի, քանի որ հաճախ փսխման պատճառը կենտրոնական սենսիտիզացիան է հիվանդ լինելու մտքից[36]։ Լորազեպամը նաև կիրառվում է ցիկլիկ փսխումային համախտանիշի բուժման նպատակով։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամի ազդեցությունները, որոնք շատ դեպքերում օգտակար են համարվում, օրինակ՝ սեդատիվը, միոռելաքսացնողը, տագնապամարիչը և ամնեստիկը, այն դեպքերում, երբ ցանկալի չեն դառնում են կողմնակի[24]։ Կողմնակի ազդեցություններից են սեդացիան և արյան ցածր ճնշումը։ Լորազեպամի կողմնակի ազդեցությունները պոտենցվում են, եթե նրանք օգտագործվում են կենտրոնական նյարդային համակարգը ընկճող այլ դեղերի հետ միասին[16][37]։ Այլ կողմնակի էֆեկտներից են շփոթվածությունը, ատաքսիան, նոր հիշողություները ձևավորելու դժվարությունները և հետխնջույքային վիճակ հիշեցնող ազդեցությունը։ Բենզոդիազեպինների երկարատև կիրառումից հետո դադարեցնելիս, թե որքանով են վերականգնվում կոգնիտիվ ֆունկցիաները դժվար է հստակ ասել։ Կոգնիտիվ դեֆիցիտը դիտվում է բենզոդիազեպինների կիրառումը դադարեցնելու հետագա վեց ամիսների ընթացքում և ևս վեց ամիս է անհրաժեշտ կոգնիտիվ ֆունկցիաների լրիվ վերականգնման համար։ Համարվում է, որ հիշողության ձևավորման վրա լորազեպամը ունի ավելի արտահայտված ազդեցություն, քան մյուս բենզոդիազեպինները[38][39]։ Մեծահասակների մոտ բենզոդիազեպինների կիրառման ֆոնին ավելի հաճախ են նկատվում սայթաքումները և դրա հետ կապված վնասվածքները, բացի դրանից կողմնակի ազդեցությունները ավելի արտահայտված են այս տարիքում և ի հայտ են գալիս ավելի ցածր դեղաչափերից։ Բենզոդիազեպինները կարող են հարուցել կամ վատթարացնել դեպրեսիան։ Կարող են դիտվել նաև պարադոքսալ էֆեկտներ, ինչպիսիք են ցնցումային նոպաների ընթացքի վատացումը, պարադոքսալ գերհուզականությունը՝ մեծահասակների, երեխաների, ալկոհոլային կախյալություն, ագրեսիվ, գերարտահայտված զայրույթ ունեցող անձանց մոտ[4]։ Լորազեպամի ազդեցությունները դեղաչափ կախյալ են, այսինքն ինչքան բարձր է դեղաչափը այնքան արտահայտված են և՛ ցանկալի, և՛ կողմնակի էֆեկտները ։ Ցանկալի արդյունք ստանալու համար անհրաժեշտ մինիմալ դեղաչափի կիրառումը հնարավորություն է տալիս նվազեցնել կողմնակի ազդեցությունների զարգացման ռիսկը։ Սեդատիվ դեղերը և քնաբեր հաբերը, ներառյալ լորազեպամը՝ կապված են մահվան ավելի բարձր ռիսկի հետ[40]։

Լորազեպամ օգտագործող անձանց մոտ հանդիպող ամենահաճախակի կողմնակի էֆեկտը սեդացիան է։ Տագնապի դեմ բուժվող 3500 անձանցից կազմված ընտրանքում ամենահաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են եղել սեդացիան(15.9%), գլխացավը (6.9%), թուլությունը (4.2%) ոտքի վրա կանգնելու անկարողությունը(պահի տակ ոտքերը կարծես թուլանում են) (3.4%)։ Սեդացիան և մարմինը պահելու անկարողությունը տարիքին զուգընթաց ավելի շատ են հանդիպում[41]։ Այլ գանգատներից կարող են լինել կոգնիտիվ խանգարումները, վարքային ապարգելակումը, շնչական կենտրոնի ճնշումը և զարկերակային ցածր ճնշումը[29][32]։

  • Պարադոքսալ ազեցություններ: Որոշ դեպքերում բենզոդիազեպինների կիրառումից կարող են դիտվել պարադոքսալ էֆեկտներ, ինչպես օրինակ՝ խիստ արտահայատված թշնամական վերաբերմունք, ագրեսիա, զայրույթի բռնկումներ և փսպխոմոտոր գրգռվածություն։ Ընդ որում, նման ազդեցությունները բոլոր բենզոդիազեպիններից ամենահաճախը դիտվում են լորազեպամի կիրառման դեպքում[42]։ Պարադոքսալ էֆեկտները ավելի հաճախ զարգանում են այն անձանց մոտ, որոնք բուժվում են լորազեպամի բարձր դեղաչափերով և ունեն նախորդող անձի խանգարումներ կամ հոգեբուժական խնդիրներ։ Չնայած նրան, որ դեղը նշանակվել է սթրեսային իրավիճակին կամ ֆրուստրացիային դիմակայելու համար, երբեմն ինքը կարող է հարուցել ֆրուստրացիա։ Քանի որ այս պարադոքսալ էֆեկտները դեղաչափ-կախյալ են, սովորաբար, դրանք նվազում են դեղաչափը նվազեցնելուց կամ լորազեպամի կիրառումը լրիվ դադարեցնելուց հետո[43][44][45][46][47][48]։
  • Ինքնասպանության հակվածություն: Բենզոդիազեպինները կապված են ինքնասպանությւոնների ավելի բարձր ռիսկի հետ, ամենայն հվանականությամբ ապաարգելակման ֆոնին[49]։ Ինչքան դեղաչափը բարձր է, այդքան հավանականությունը մեծ է։
  • Ամնեստիկ էֆեկտներ: Բենզոդիազեպիններից լորազեպամը ունի ամենաարտահայտված ամնեստիկն ազդեցությունը[24][50], բայց սրա նկատմամբ պացիենտները երկար կիրառման պայմաններում ձեռք են բերում տոլեռանտություն(կայունություն)։ Եթե հիշողության հետ կապված խնդիրներից ցանկանում ենք խուսափել, պետք է չգերազանցել օրական 2մգ դեղաչափը։ Սա հատկապես վերաբերում է գիշերային կիրառումներին, որովհետև օրինակ քնի հետ կապված հետազոտություններից մեկում հինգ մասնակիցներ օգտագործել էին լորազեպամ քնելուց առաջ 4մգ դեղաչափով և հաջորդ երեկո, երբ նրանց հետ զրուցում էին պարզ էր դառնում, որ օրվա մեջ շատ դրվագներ բաց էր մնացել, նրանք չեն հիշում և միայն 2-3օր հետո էին այս երևույթները անցնում[51]։ Ամնեստիկ էֆեկտի մասին չի կարելի դատել ելնելով սեդացիայի աստիճանից, քանի որ այս երկու ազդեցությունները միմյանից անկախ են զարգանում։

Լորազեպամի բարձր դեղաչափով երկարաձգված ներերակային կիրառումը երբեմն կապված է պրոպիլեն գլիցերոլով թունավորման հետ[29][52]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամի կիրառումից պետք է խուսափեն այն անձինք, ովքեր ունեն

  • Ալերգիա և գերզգայունություն – Նախորդող գերզգայունությունը կամ ալերգիան լորազեպամի կամ ցանկացած բենզոդիազեպինի կամ լորազեպամի հաբի մեջ պարունակվող ցանկացած բաղադրամասի նկատմամբ
  • Ծանր շնչական անբավարարություն – Բենզոդիազեպինները, այդ թվում լորազեպամը, հակացուցված են ծանր շնչական անբավարարությամբ անձանց, քանի որ ընկճում են շնչական կենտրոնը։ Նման դեպքի օրինակ է սուր ծանր ասթմայի նոպայի ժամանակ տագնապը վերացնելու համար լորազեպամի կիրառումը։ Տագնապամարիչ ազդեցության վտանգը կայանում է նաև նրանում, որ այն ընկճում է անհատի ապրելու և շնչելու համար պայքարելու ցանկությունը ու պայքարը։ Այնուամենայնիվ, եթե կարիք է լինում արհեստական շնչառության ապարատի կիրառման լորազեպամը արդյունավետ միջոց է խորը սեդացիայի հասնելու համար։
  • Սուր ինտոքսիկացիա – Լորազեպամը ունի սիներգիստական ազդեցություն ալկոհոլի, թմրանյութերի և այլ հեգակտիվ նյութերի հետ։ Այդ պատճառով, այն չեն տալիս հարբած կամ թունավորված անձանց։
  • Ատաքսիա – Սա նյարդաբանական կլինիկական նշան է, որը դրսևորվում է իրանի և վերջույթների չկոորդինացված, ոչ վարժ, անհստակ շարժումներով, որը պայմնավորված է մկանների կոորդինացված կծկումների բացակայությամբ, վերջինս հատկապես զգացվում է կանգնելիս և քայլելիս։ Այս պատկերը նաև տիպիկ է ալկոհոլային ինտոքսիակցիայի համար։ Արդեն ատաքսիա ունեցող անձանց չի կարելի նշանակել բենզոդիազեպիններ։
  • Սուր փականկյուն գլաուկոմա – Լորազեպամը ունի բիբը լայնացնող ազդեցություն, վերջինս ազդում է առաջային խցիկի հեղուկի ադեքվատ դրենավորման վրա և վատթարացնում է փականկյուն գլաուկոմայի ընթացքը։
  • Քնի ապնոէ – Լորազեպամը վատթարացնում է քնի ապնոէի ընթացքը՝ կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ունեցած արգելակող ազդեցության հաշվին։ Այն նվազեցնում է քնած ժամանակ շնչուղիները բաց պահելու անհատի կարողությունը[53]։
  • Միասթենիա գրավիս – Այս հիվանդության հիմնական դրսևորումը մկանային թուլությունն է և մկանային ռելաքսանտները, ինչպիսիք են լորազեպամը կարող են վատացնել դրսևրումները։
  • Հղիություն և կրծքով կերակրում– Լորազեպամը ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի ընդունման վերահսկողության վարչության(FDA) կողմից հղիներինն նշանակվող դեղերի ցանկում սահմանված է, որպես կատեգորիա D: Խոսել հղիության ժամանակ լորազեպամի թողած էֆեկտների մասին դժվար է, քանի որ չկան կատարված լայնամասշտաբ ռանդոմիզացված հետազոտություններ, և վստահ ասել, որ լորազեպամը հղիության վաղ փուլում կիրառելու դեպքում նորածնի մոտ կառաջացնի ինտելեկտի նվազում, նյարդային համակարգի զարգացման խնդիներ, ֆիզիակակն մալֆորմացիաներ, սրտի կամ այլ օրգանների արատներ մենք չենք կարող։ Անտենատալ շրջնաում լորազեպամի կիրառումը հետագայում՝ նեոնատալ շրջանում կարող է հարուցել հիպոտոնիա(floppy infant syndrome)[54], կամ շնչառության այնպիսի ընկճում, որը պահանջում է արհեստական վենտիլյացիա։ Հղիության երրորդ եռամսյակում լորազեպամի կանոնավոր օգտագործումը սպառնում է բենզոդիազեպինային հանման համախտաիշի զարգացմամբ նեոնատալ շրջանում։ Նեոնատալ բենզոդիազեպինային հանման համախտանիշ կարող է ներառել հիպոտոնիան, կրծքից հրաժարվելը, ապնոէի դրվագները, ցիանոզը, ցրտին անհամարժեք մետաբոլիկ պատասխանը։ Մկանային հիպոտոնիան և նեոնատալ բենզոդիազեպինային հանման համախտանիշը կարող են պահպանվել հետծննդյան առաջին ժամերի կամ առաջիկա ամիսների ընթացքում[55]։ Լորազեպամը խաթարում է նորածննի բիլիրուբինի գլյուկուրոնացումը լյարդում և նպաստում է նեոնատալ դեղնուկի առաջացմանը։ Լորազեպամ օգտագործողները պետք է զգուշանան կրծքով կերակրելուց, քանի որ այն հայտնվում է կաթում։

Հատուկ խմբեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Երեխաներ և տարեցներ – Մինչև 18 տարեկան երեխաների մոտ այս դեղի կիրառման անվտանգությունը և էֆեկտիվությունը ապացուցված չէ, բայց այնուամենայնիվ շարունակում է օգտագործվել ցնցումային նոպաները բուժելու համար։ Դեղաչափը անհրաժեշտ է ընտրել հաշվի առնելով տարիքը, որպեսզի խուսափել հիպերսեդացիայից հատկապես տարեցների մոտ։ Երկարաժամկետ թերապիան կարող է հանգեցնել կոգնիտիվ դեֆիցիտի, հատկապես մեծահասակների մոտ, որը հնարավոր է միայն մասնակի վերականգնվի։ Տարեց անձանց մետաբոլիզմը ավելի դանդաղ է այդ պատճառով բենզոդիազեպինների նյութափոխանակությունը ավելի դանդաղ է ընթանում, բացի այդ նրանք ավելի զգայուն են կողմնակի ազդեցությունների նկատմամբ, այն դեպքում, երբ արյան մեջ նույն մակարդակի պայմաններում երիտասարդների մոտ կարող է ոչինչ չզարգանալ։ Բացի դրանից, մեծահասակները ավելի շատ դեղեր են օգտագործում և դեղորայքային փոխազդեցությունների հավանականությունը ևս ավելի մեծ է։ Բենզոդիազեպինները, այդ թվում լորազեպամը, մեծացնում են սայթաքումների և կոտրվածքների ռիսկը ծերերի մոտ։ Այս ամենը հաշվի առնելով տարեցներին՝ երիտասարդների հետ համեմատ, նշանակվում են երկու անգամ ավելի փոքր դոզաներով և ոչ ավել, քան երկու շաբաթ ժամկետով[4][56]։ Մեկ այլ առանձնահատկություն է, որ լորազեպամի դուրսբերումը օրգանիզմից ավելի դանդաղ է ծերերի մոտ, ինչի արդյունքում այն կումուլյացիայի(կուտակվել) կարող է ենթարկվել, վերջինս նպաստում է կողմնակի ազդեցությունների և գերարատահայտված էֆեկտների դրսևորմանը[57]։ Լորազեպամը ինչպես մյուս բենզոդիազեպինները և ոչբենզոդիազեպինները, հանգեցնում է մարմնի հավասարակշռությունը պահելու ու կանգնելու դժվարության, հատկապես գիշերն արթնանալիս կամ հաջորդող առավոտյան։ Հաճախ արձանագրվում են սայթաքումներ և կոնքի կոտրվածքները։ Ալկոհոլի հետ զուգակցված կիրառումը նպաստում է այս դիսբալանսներին, բայց վերջիններիս նկատմամբ կարող է զարգանալ տոլեռանտություն[5]։
  • Լյարդային կամ երիկամային անբավարություն ունեցողներ – Լյարդի ֆունկցիայի խանգարմամբ հիվանդների համար լորազեպամը ավելի անվտանգ է, քան մյուս բենզոդիազեպինները։ Օքսազեպամի նման այն չի ենթարվում լյարդային օքսիդացման, մետաբոլիզմը միայն լյադային գլուկորոնացման մեջ է, ինչի արդյունքում առաջանում է լորազեպամի գլյուկուրոնիդ։ Այդ պատճառով լյարդային դիսֆունկցիայի արդյունքում չի զարգանում դեղի կուտակում և արտահայտված կողմնակի ազդեցություններ[21]։ Նույն սկզբունքով լորազեպամի մակարդակի վրա երիկամի ազդեցությունը ևս նվազագույնն է[58]։
  • Դեղորայքային նախադեղատոգորում(պրեմեդիկացիա) – Մինչև այս գործողությունը անհրաժեշտ է ստանալ գրավոր համաձայնություն հիվանդից, հետագա բարդույթների մասին տեղեկացնելուց հետո։ Անձնակազմը պետք է կիրառի շապերոններ, որպեսզի կանխարգելի բուժման ժամանակ դեղորայքային կախյալություն զարգանալու ռիսկը։ Ոչ ցանկալի էֆեկտները լինում են ոչ լիարժեք ամնեզիայի, ապաարգելակման և դեղորայքի նյութափոխանակության անլիարժեքության պատճառով։ Բավական երկար պահպանվող մնացորդային ազդեցությունների պատճառով(սեդացիա, ատաքսիա, հիպոտենզիա և ամնեզիա), լորազեպամը խորհուրդ է տրվում կիրառել միայն հիվանդանոցային պայմաններում։ Այն պացիենտները, որոնք ստացել են լորազեպամ չպետք է դուրս գրվեն հիվանդանոցից դեղատոգորում ստանալու առաջիկա 24 ժամերի ընթացքում, կամ նրանց պետք է պարտադիր ուղեկցեն։ Նրանց չի թույլատրվում մեքենա վարել, սարքեր ղեկավարել կամ օգտագործել ալկոհոլ։
  • Դեղորայքային կամ ալկոհոլային կախյալություն– Լորազեպամից կախյալություն ձեռք բերելու ռիսկը ավելի մեծ է այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն կախյալություն որևէ այլ նյութից[56]։
  • Ուղեկցող հոգեբուժական խանգարումները ևս մեծացնում են կախյալության և պարադոքսալ էֆեկտների առաջացման ռիսկը[56]։

Տոլեռանտություն և կախյալություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կախյալությունը, որը համարվում է հանման համախտանիշի բաղադրիչներից մեկը ի հայտ է գալիս լորազեպամով 4 շաբաթից ավել բուժվողների 1/3-ի մոտ։ Ինչքան բարձր է դեղաչափը և երկար է կիրառման տևողությունը, այդքան մեծ է բենզոդիազեպինային կախյալության զարգացման հավանականությունը։ Ուժեղ ազդեցությամբ(high-potnecy) բենզոդիազեպինները, ինչպիսիք են լորազեպամը, ալպրազոլամը և տրիազոլամը, ավելի մեծ հավանականությամբ կառաջացնեն կախյալություն[4]։ Տոլեռանտությունը բենզոդիազեպինների նկատմամբ որպես կանոն զարգանում է կանոնավոր ու տևական օգտագործման պայմաններում։ Այս փաստը ցանկալի է ամնեստիկ և սեդատիվ էֆեկտներ, անցանկալի` տագնապամարիչ, հիպնոտիկ և հակացնցումային ազդեցությունների տեսանկունից։ Կիրառմանը զուգընթաց պացիենտները զգում են դրական արդյունքը՝ անքնության և տագնապի նվազում, բայց ինչ-որ պահի ախտանիշները կրկին հետ են գալիս, անքնությունը ավելի շուտ ու տագնապը ավելի ուշ ժամկետներում։ Բենզոդիազեպինների արդյունավետությունը զգալիորեն նվազում է 4-6 ամիս կանոնավոր օգտագործումից հետո։

Եթե այնուամենայնիվ կարիք կա 4-6 ամսից երկարատև կիրառելու անհրաժեշտ է դեղաչափը մեծացնել ցանկալի արդյունքին հասնելու համար, բայց երբեմն դա էլ բավարար չէ ու այս դեպքում չպետք է մոռանանք, որ բուժմանը կայուն ախտանիշները կարող են բենզոդիազեպինների հանման համախտանիշի դրսևորումներ լինել[59]։ Հակացնցումային ազդեցության նկատամամբ տոլեռանտության զարգացման պատճառով բենզոդիազեպինները խորհուրդ չի տրվում կիրառել էպիլեպսիայի երկարատև հսկման նպատակով։ Դեղաչափի մեծացումը կարող է հաղթահարել տոլեռանտությունը, բայց հետագայում կարող է այդ ավելի բարձր դեղաչափերի նկատամամբ զարգանա տոլեռանտություն ու բացի դրանից դիտվեն ավելի արտահայատված կողմնակի ազդեցություններ։ Տոլեռանտության զարգացման մեխանիզմը բազմաբաղադրիչ է և բավական բարդ, այն ներառում է GABAA ընկալիչների վար կարգավորումը(downregulation), GABAA ընկալիչների եթնամիավորների կոնֆիգուրացիաների փոփոխումը, ինչպես նաև այս ընկալիչները կոդավորող գեների էքսպրեսիայի փոփոխումը[4]։

Եթե համեմատենք այլ բենզոդիազեպիների հետ՝ լորազեպամի դեպքում կախյալության զարգացման հվանականությւոնը ավելի բարձր է։ Լորազեպամը շիճուկում ունի բավականին կարճ կիսատրոհման պարբերություն։ Լորազեպամի թակարդումը(տեղաբաշխումը) անոթային հունում, շիճուկում կարճ կիսատրոհման պարբերությունը, ինակտիվ մետաբոլիտները կարող են հանգեցնել միջանկյալ(երկու դեղաչափերի կիրառման միջև ընկած ժամանակահատվածում զարգացող) հանման համախտանիշի և հաջորդ դեղաչափ ստանալու փափագի(անհամբեր սպասում հաջորդ դեղաչափին) առաջացմանը, որը ավելի է խորացնում հոգեբանական կախյալության երևույթները։ Հոգեբանական կախյալության ռիսկը նվազագույնի հասցնելու համար անհրաժեշտ է լորազեպամը կիրառել կարճաժամկետ և նվազագույն էֆեկտիվ դեղաչափերով։ Ցանկացած բենզոդիազեպին երկարատև օգտագործելուց հետո, եթե ցանկանում են դադարեցնել, անհրաժեշտ է դեղաչափը իջեցնել աստիճանաբար շաբաթների, ամիսների ընթացքում, որպեսզի կախյալության զարգացման հավանականությունը նվազի։

Ամփոփելով, կարող ենք ասել, որ լորազեպամի երկարատև կիրառումը ցանկալի է աստիճանաբար փոխարինել դիազեպամի էքվիվալենտ դեղաչափով, ստաբիլ կիրառել այդ դոզայով և հետո դադարեցնելուց հանել աստիճանաբար։ Այս ամենի իմաստը կայանում է նրանում, որ դիազեպամի դեղաչափ նվազեցնելը ավելի մեղմ և ոչ կտրուկ է ընթանում, քանի որ այն ունի ավելի երկար կիսատրհոման պարբերություն(20-500ժամ), իսկ նյութափոխանակության արգասիրքները ակտիվ են[60]։

Հանման համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամի կիրառման կտրուկ դադարեցումը ուղեկցվում է տագնապով և բենզոդիազեպինների, ինչպես նաև բարբիտուրատների, ալկոհոլի հանման համախտանիշի կլինիկական դրսևրումներով։ Լորազեպամի նկատմամբ զարգանում է ֆիզիկական և հոգեկան կախյալություն։ Ինչքան բարձր է դեղաչափը կամ կիրառման տևողությունը, այդքան բարձր է հանման համախտանիշի ժամանակ դիտվող տհաճ էֆեկտների զարգացման ռիսկը։ Այնուամենայնիվ, զրկանքի համախտանիշի դրսևրումներ կարող են դիտվել նաև ստանդարտ դեղաչափերով և կարճաժամկետ բուժման պայմաններում։ Բենզոդիազեպինների կիրառումը պետք է աստիճանաբար դադարեցնել, քիչ-քիչ և հատուկ ռեժիմով նվազեցնելով դեղաչափերը [61] Հետդադարային էֆֆեկտները(Rebound effects) հիմնականում ներառում են մինչ այդ եղած հիվանդության վերադրսևորումը, բայց ավելի ծանր և արտահայտված, որը հաճախ դժվար է ախտորոշվում։ Հանման համախտանիշի դրսևրումները կարող են տատանվել շատ լայն շրջանականերում՝ թեթև տագնապայնությունից ու անքնությունից մինչև ցնցումներ և փսիխոզ։ Ավելի ծանր ախտանիշների առաջացման հավանականությունը բարձրանում է երկարատև, բարձր դեղաչափերով կիրառելիս, կտրուկ և շատ արագ դադարեցնելիս և այլ պատճառներով։Կարճ ազդող բենզոդիազեպինները, ինչպիսիք են լորազեպամը ավելի մեծ հավանականությամբ կառաջացնեն հանման համախտանիշի ծանր դրսևորումներ, քան երկար ազդող բենզոդիազեպինները[4]։

Հանման համախտանիշի ախտանիշները կարող են դրսևորվել Ատիվանի թերապևտիկ դեղաչափի մեկշաբաթյա կիրառումից հետո։ Ախտանիշներից են գլխաղացավերը, տագնապը, լարավածությունը ընկճախտը, անքնությունը, անհնագստությունը, շփոթմունքը, գերքրտնարտադրությունը, դյուրագրգռվածությունը, դիսֆորիան, գլխապտույտը, դեռեալիզաիան, դեպերսոնալիզացիան, վերջույթների թմրածությունը, լուսազգայունությունը, գերզգայունությունը ձայների և հոտերի նկատամանբ, պերցեպցիայի խանգարումները, սրտխառնոցը, փսխումը, լուծը, ախորժակի կորուստը, պատրանքները, դելիրիումը, ցնցումները, դողը, ստամոքսի ցավը, մկանային ցավը, ագիտացիան, տախիկարդիան, խուճապային գրոհը, կարճաժամկետ հիշուղության կորուստը և հիպերթերմիան։ Լորազեպամը օրգանիզմից դուրս է բերվում 18-36 ժամվա ընթացքում[62]։ Լորազեպամի նկատմամաբ կախյալության մասին այնքան շատ էր խոսվում, որ այն իր տեղն է գտել անգամ հեռուստատեսությունում՝ 1980ականներին BBC-ի կողմից հեռարձակվող That's Life հեռուստասերիալում։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամով գերդոզավորումը սովորաբար ֆատալ(մահացու) չէ, բայց ալկոհոլի հետ կիրառելիս կարող է հանգեցնել շնչական կենտրոնի մահացու ընկճման։ Այս զուգակցումը ուժեղացնում է երկու դեղերի ամնեստիկ և ապաարգելակիչ ազդեցությունները և հանցանքներին նպաստող պոտենցիալ գործոն է։ Որոշ հետազոտողներ համարում են, որ լորազեպամ կիրառողներին լրիվ արգելված է ալկոհոլային խմիչքների կիրառումը[24][63], մինչդեռ որոշներն էլ գտնում են, որ սա դոգմա չէ և ունիվերսալ հակացուցում չէ բոլորի համար[64]։ Սիներգիստական կողմնակի ազդեցություններ նաև դրսևորվում են օպիոիդների և հիպնոտիկ դեղերի հետ համատեղ կիրառման ժամանակ[58]։ Լորազեպամը նաև փոխազդում է ռիֆաբուտինի հետ[65]։ Վալպրոատը ընկճում է լոևազեպամի նյութափոխանակությունը, իսկ կրբամեզեպինը, լամոտրիջինը, ֆենոբարբիտալը, ֆենիտոինը և ռիֆամպւնը հակառակը նպաստում են մետաբոլիզմին։ Որոշ հակադեպրեսանտներ, հակաէպիլեպտիկ դեղեր, ինչպիսիք են ֆենոբարբիտալը, ֆենիտոինը ու կարբամեզեպինը, սեդատիվ հակահիստամինային դեղորայքները, օպիատները, հակափսիխոտիկները և ալկոհոլը, լորազեպամի հետ կիրառելիս պոտենցում են սեդատիվ էֆեկտները[4]։

Գերդոզավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն դեպքերում, երբ կասակածվում է լորազեպամով գերդոզավորում կարևոր է իմանալ, արդյոք այդ անհատը լորազեպամ կամ բենզոդիազեպին կանոնավոր օգտագործում է թե ոչ։ Շատ կարևոր է նաև ճշտել այլ միացությունների լորազեպամի հետ համատեղ կիրառումը։

Գերդոզավորման ախտանիշները տատանվում են լայն սահմաններում՝ շփոթվածություն, դիզարտրիա, պարադոքսալ էֆեկտներ, քնկոտություն, հիպնոտիկ վիճակ, կոմա, սիրտանոթային կենտրոնի, շնչական կենտրոնի դեպրեսիա և մահ։

Գերդոզավորման նախանշաններ ունեցող պացիենտների վաղ բուժումը իրենից ներկայացնում է փսխեցուցիչների ու ակտիվացրած ածուխի կիրառում, ստամոքսի լվացում։ Կարևոր է ընդհանուր զննումը, կենսական ցուցանիշների գնահատումը և աջակցող բուժումը, իսկ ներերկակային ֆլումազենիլի կիրառումը ցուցված է միայն անհրաժեշտ դեպքերում։

Պացիենտների համար պետք է ապահովել բարի, չհիասթափեցնող և չֆրուստրացնող մթնոլորտ, քանի որ բարձր դեղաչափերը հանգեցնում են պարադոքսալ ռեակցիաների։ Եթե պացիենտը համակրում է անձնակազմին, բուժումը արդյունավետ կազմակերպելը ավելի հեշտ է լինում, իսկ հակառակ դեպքում ագրեսիվ է տրամադրվում, ինչը խանգարում է բուժման կազմակերպմանը[66]։ Օպորտունիստական խորհրդատվությունը այս դեպքում իմաստ չունի, քանի որ զարգանում է անտերոգրադ ամնեզիա։

Կենսաբանական հեղուկներում հայտնաբերում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամի մակարդակը որոշվում է արյան մեջ և պլազմայում, որպեսզի հաստատվի հոստիպալացված պացիենտների լորազեպամով թունավորումը, այդ վիճակում մեքենա վարողների արգելանքի ճշմարտացիությունը և դատաբժշկական փորձաքննությունում հայտնաբերվի մահվան պատճառը։ Ստուգման ենթարկված մարդկանց մոտ արյան մեջ դեղի կոնցենտրացիան միջինում 10-300միկրոգրամ/լ ի սահմաններում է լինում։ Սուր գերդոզավորմամբ հոսպիտալացված անձանց մոտ այդ ցուցանիշը 300–1000 միկրոգրամ/լ-ի է հասնում[67]։ Լորազեպամը չի հայտնաբերվում այլ բենզոդիազեպիննեի հայտնաբերման համար կիրառվող մեզի սկրինինգ թեստով[68][69]։

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը ունի տագնապամարիչ, սեդատիվ, հիպնոտիկ, ամնեստիկ, հակացնցումային և միոռելաքսացնող ազդեցություն[70]։ Այն շատ ուժեղ ազդող(high-potency) և ազդեցության միջին տևողությամբ բենզոդիազեպին է, որի յուրահատկությունները[71][72], առավելությունները և թերությունները բացատրվում են իր ֆարմակոկինետիկ առանձնահատկություններով (ցածր լուծելիություն, սպիտակուցների հետ կապում, ոչ օքսիդատիվ վերափոխում դեղաբանորեն ոչ ակտիվ գլյուկորոնացված ձևի) և բարձր դեղաբանական ազդեցությամբ(լորազեպամի 1մգ-ը համարժեք է դիազեպամի 10մգ-ին)[73][74]։ Լորազեպամի կենսաձևափոխման պարբերությունը 10-20ժամ է[75]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը մեծ քանակով կապվում է պլազմայի սպիտակուցների հետ և ինտենսիվորեն մետաբոլիզվում է, առաջացնելով դեղաբանորեն ինակտիվ մետաբոլիտ[4]։ Քանի որ, լորազեպամը ունի շատ թույլ ճարպալույծ հատկություններ, այն դանդաղ է ներծծվում ներքին ընդունման տարբերակով կիրառելիս(per os) և հենց նույն պատճառով նպատակահարմար չէ ուղիղաղիքային ճանապարհով կիրառումը։ Չնայած թույլ ճարպալույծ հատկություններին, բարձր սպիտակուց կապող ունակությանը (85–90%[76]), պիկային էֆեկտը բավական երկար է պահպանվում, քանի որ տեղաբաշխումը հիմնականում անոթային հունում է։ Սրան հակառակ, դիազեպամը, որը խիստ ճարպալույծ է, շատ արագ է ներծծվում բերանից կամ ուղիղ աղուց, բայց շատ արագ էլ դուրս է գալիս անոթային հունից և տեղաբաշխվում հիմնականում ճարպային հյուսվածքում։ Այս փաստով էլ բացատրվում է այն հանգամանքը, որը լորազեպամի մեկ դեղաչափի պիկային էֆեկտը ավելի երկար է պահպանվում, քան էքվիվալենտ քանակով դիազեպամինը։ Լորազեպամը արագ կոնյուգացվում է 3-հիդրոքսի խմբի հատվածում լորազեպամ գլյուկուրոնիդի և դուրս է բերվում երիկամներով։ Փորձարարական կենդանիների կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա լորազեպամը չունի տեսանելի ազդեցություն։ Արյան շիճուկում լորազեպամի մակարդակը համարժեք է ընդունած դեղաչափին։ Վեց ամսից ավել կիրառeլու դեպքում ակումուլյացիայի զարգացման մասին տվյաներ չկան։ Կանոնավոր կիրառման դեպքում դիազեպամը կարող է կուտակվել, քանի որ և՛ դիազեպամը, և՛ իր մետաբոլիզմի արգասիրքները ունեն երկար կիսաքայքայման պարբերություն։

Կիրառումը կլինիկայում: Դիազեպամը երկար տարիներ համարվել է էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման ընտրության միջոց, քանի որ ճարպալույծ է ու արագ ներծծվում է բերանից կամ ուղիղ աղուց կիրառելիս(կարելի է տալ ոչ ներերակային, ինչը հարմար է արտահաիվանդանոցային պայմաններում բուժում կազմակերպելիս), բայց հենց նույն հատկության հաշվին էլ երկար չի մնում անոթային հունում և տեղաբաշխվում է մարմնի տարբեր հատվածներում։ Պիկային էֆեկտին հասնելու համար անհրաժեշտ է լինում դիազեպամի կրկնակի կիրառում, բայց վերջինս էլ նպաստում է դիազեպամի հավելյալ կուտակմանը։ Լորազեպամի դեպքում էլ այլ հարցեր կան։ Լինելով քիչ լիպոֆիլ, այն, բացի ներերակայինից, ցանկացած այլ ճանապարհներով ներմուծելիս դժվար է ներծծվում, բայց եթե ներարկվում է, այն դուրս չի գալիս անոթային հունից և պիկային էֆեկտը երկար պահպանվում է։ Այդ պատճառով լորազեպամի հակացնցումային ազդեցությունը ավելի կայուն է և կրկնակի կիրառումների անհրաժեշտությունը խիստ քիչ է։ Եթե հայտնի է, որ տվյալ անհատի մոտ ցնցումները հնարավոր է լինում դադարեցնել 1-2 դեղաչափ դիազեպամի կիրառումով, ցանկալի է կիրառել հենց դիազեպամը լորազեպամի փոխարեն, քանի որ լորազեպամի սեդատիվ էֆեկտը պահպանվում է 12-24 ժամ, իսկ դիազեպամինը 15-30 րոպե[77]։ Լորազեպամի երկարատև սեդացիա ապահովող հատկությունը կարող է որոշ դեպքերում ոչ ավանդական ցուցումներով կիրառման պատճառ դառնալ, հատկապես եթե պացիենտին անհրաժեշտ է տեղափոխել այլ վայր։ Չնայած լորազեպամը չի փոխարինում դիազեպամին արդեն ավարտվող նոպաների կառավարման համար, բայց էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման համար լորազեպամը շարունակում է մնալ ընտրության միջոց[78][79][80]։

Լորազեպամի շիճուկային մակարդակը համապատասխանում է ընդունած դեղաչափի քանակին։ Ներքին ընդունման ձևով 2մգ լորազեպամի ընդունումից 2ժամ անց դեղը հասնում է շիճուկում առավելագույն մակարդակի՝ 20նգ/մլ[76][81], որի կեսը լորազեպամ է, մյուս կեսը նրա ինակտիվ մետաբոլիտ՝ լորազեպամ-գլյուկուրոնիդ[82]։ Լորազեպամի համանման դեղաչափը, եթե ներարկվի ներերկային, շիճուկի առավելագույն մակարդակը կլինի ավելի բարձր և կզարգանա ավելի վաղ, բացի այդ ավելի մեծ է ակտիվ, չմետաբոլիզված լորազեպամի տեսակարար կշիռը[83]։ Կանոնավոր կիրառման դեպքում մաքսիմալ մակարդակին հասնում են երեք օր հետո։ Երկարատև, վեց ամսից ավել կիրառումը չի հանգեցնում կումուլյացիայի[76]: Կիրառումը դադարեցնելուց հետո երեք օր անց շիճուկում մնում է աննշան մակարդակով դեղորայք, իսկ մեկ շաբաթից ընդհանրապես չի հայտնաբերվում շիճուկում։ Լորազեպամը մետաբոլիզվում է լյարդում գլյուկուրոնաթթվով կոնյուգացիայի ճանապարհով, ինչի արդյունքում զարգանում է ոչ ակտիվ մետաբոլիտ լորազեպամ-գլյուկուրոնիդ։ Լորազեպամի նյութափոխանակության ընթացքում օքսիդատիվ գործընթացներ տեղի չեն ունենում, հետևաբար լյարդի վնասումը չի ազդում դեղի մետաբոլիզմի վրա։ Լորազեպամ-գլյուկուրոնիդը իր նախորդից ավելի ջրալույծ է, այդ պատճառով արագ տեղաբաշխվում է օրգանիզմում ու հետևաբար ունի ավելի երկար կիսատրոհման պարբերություն։ Լորազեպամ-գլյուկուրոնիդը աստիճանաբար էքսկրեցիայի է ենթարկվում երիկամներով[76], բայց քանի որ կուտակվում է տարբեր հյուսվածքներում, ակտիվ լորազեպամից ավելի երկար ժամանակահատվածում է հնարավոր լինի նրա հայտնաբերումը, հատկապես մեզում։

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այլ բենզոդիազեպինների հետ համեմատ ԳԱԿԹ(GABA) ընկալիչների նկատմամբ լորազեպամը ունի ավելի բարձր աֆինություն[84], որը բացատրում է նրա ավելի արտահայտված ամնեստիկ էֆեկտները[24]։ Հիմնական դեղաբանական ազդեցությունը ԳԱԿԹ-ի և GABAA[4] ընկալչի ազդեցության ուժգնացումն է։ Այս արդյունքին լորազեպամը հասնում է GABAA ընկալիչների քլորային անցուղիների բացման հաճախականությունը մեծացնելով։ Այնուամենայնիվ չպետք է մոռանալ, որ բենզոդիազեպինները չունեն սեփական ընկալիչները և ազդեցության դրսևորման համար անհրաժեշտ է ԳԱԿԹ նյարդամիջնորդանյութի առկայությունը։ Այսպիսով, բենզոդիազեպինների ազդեցությունը նյարդամիջնորդանյութ ԳԱԿԹ-ի ազդեցության ուժգնացումն է[4][58]։

Լորազեպամի էֆեկտների արտահայտվածությունը և տևողությունը անմիջականորեն կապված են դեղաչափից, այսինքն, ավելի մեծ դոզաները ունեն ավելի ուժեղ և երկարատև էֆեկտներ, քանի որ մարդու գլխուղերը ունի բենզոդիազեպինային ռեցեպտորների մեծ ռեզերվ և մեկ դեղաչափ կիրառելիս հասանելի ընկալիչների միայն 3%ն է զբաղեցվում դեղով[85]։

Լորազեպամի հակացնցումային ազդեցությունը կարող է լինել աբողջական կամ մասնակի, քանի որ երբեմն դեղը ամրանում է ոչ թե բենզոդիազեպինային ռեցեպտորներին այլ պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիներին։ Նեյրոնալ շղթայական հրդեհ կոչված երևույթը այստեղ չի գործում, քանի որ բենզոդիազեպինները նվազեցնում են նատրիումական մղանցքների վերականգնումը, ինչը ապացուցվել է մկների ողնուղեղի բջջային կուլտուրաներ վրա կատարված փորձերում[86]։

Ֆիզիկական հատկություններ և դեղաձևեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

0,5մգ լորազեպամ պարունակող Ավիտան հաբեր

Մաքուր լորազեպամը սպիտակավուն փոշի է, որը ջրում և սպիրտային լուծիչներում գրեթե չի լուծվում։ Բժշկական կիրառման համար, այն հիմնականում արտադրվում է հաբերի և ներարկամ համար նախատեսված լուծույթների տեսքով, որոշ տեղեր վաճառվում են լորազեպամ կպչուն սպեղանիների, խմելու լուծույթների և ենթալեզվային դեղաձևերի տեսքով։

Լորազեպամի հաբերը և օշարակը ներմուծվում են միայն per os (բերանով)։ Ատիվան բրենդի լորազեպամի հաբերը պարունակում են նաև լակտոզ, մանրբյուրեղային ցելյուլոզ, պոլակրիլին, մագնեզիումի ստեարատ և ներկող ագենտներ(indigo carmine կապույտ հաբերում և տարտրազինը դեղին հաբերում).

Լորազեպամի ներարկման համար նախատեսված դեղորայքը ներմուծվում է միջմկանային կամ ներերակային ճանապարհով։ Ներարկման համար նախատեսված լուծույթները արտադրվում են 1մլ-անոց ամպուլաներում, որոնք պարունակում են 2 կամ 4 մգ լորազեպամ։ Կիրառվող լուծիչներից են պոլիէթիլեն գլիկոլը և պրոպիլեն գլիկոլը։ Պաշտպանիչ հեղուկների պարունակությունում կա բենզիլ ալկոհոլ[87]։ Լորազեպամի երկարատև կիրառման դեպքում նկարագրվել են թունավորան դեպքեր պրոպիլեն գլիկոլից[88]։ Ներերակային ներարկումները պետք է արվեն դանդաղ, իսկ պացիենտները պետք է պահվեն հսկողության տակ, հաշվի առնելով այնպիսի հնարավոր կողմնակի էֆեկտների զարգացումը, ինչպիսիք են շնչական կենտրոնի ընկճումը ու հիպոտենզիան։

Պիկային էֆեկտի հասունացման ժամանակը[81] համընկնում է շիճուկում դեղի պիկային մակարդակին, որը հասունանում է ներերկային ընդունումից 10րոպե, միջմկանային ներարկումից 60րոպե, իսկ ներքին(բերանով) ընդունումից 90-120րոպե անց[76][81], բայց իհարկե ազդեցությունը սկսում է երևան գալ ավելի վաղ։ Կլինիկորեն զգալի էֆեկտ ապահովող լորազեպամի դեղաչափը պահպանվում է 6-12 ժամվա ընթացքում, որի պատճառով այն հարմար չէ ամեօրյա մեկանգամյա կիրառման սխեմայով օգտագործել, այդ պատճառով դեղը բաժանվում է մասերի և կիրառվում է մեկ օրվա ընթացքում 5-6 անգամ։ Այս չափը կարելի է մեծացնել, ավելի հաճախ ու փոքր մասերով տալով, հատկապես տարեցներին, ովքեր միանգամից չեն կարող տանել մեծ դեղաչափերը։

Լորազեպամի տեղային դեղաձևերը, չնայած չունեն ապացուցված արդյունավետություն, շարունակվում են կիրառվել որոշ հոսփիսներում սրտխառնոցի բուժման համար[89]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը պատմականորեն համարվում է դասական բենզոդիազեպիններից մեկը: Այս շարքին են նաև դասվում դիազեպամը, կլոնազեպամը, օքսազեպամը, նիտրազեպամը, ֆլուրազեպամը, բրոմազեպամը և քլորազեպատը[90]։ Առաջին անգամ այս դեղորայքը ներկայացվել է Ատիվան ու Տեմեստա անուններով 1977 թվականին Wyeth դեղաբանական ընկերության կողմից[91]։ Հայտնագործողը նույն ընկորության հետազոտական խմբի ղեկավար Դ․Ջ․ Ռիչարդսն էր։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռեկրեացիոն կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը կարող է կիրառվել ռեկրեացիոն նպատակներով, երբ հակառակ բժշկի խորհրդի օգտագործում կա՛մ ավելի մեծ դեղաչափով, կա՛մ ավելի երկարաժամկետ[92]։

Ռեկրեացիոնից բացի, բենզոդիազեպիններից օրինակ ֆլունիտրազեպամը օգտագրոծում են, երբ ուզում են թեթևացնելու հանցանքը և դրա համար կրելիք պատասխանատվությունը[46]։ Անտերոգրադ ամնեզիա առաջացնող և սեդատիվ-հիպնոտիկ հատկությունների համար լորազեպամտալիս են են բռնարարները իրենց զոհերին կամ գողություն կատարելու ժամանակ։

Լայնամասշտաբ, համազգային, ԱՄՆ-ի կառավարության կողմից իրականացվող հետազոտությամբ, որը նպատակ ուներ հայտնաբերելու շտապ օգնության բաժանմունք դիմած անձանց կողմից մինչ այդ կիրառված դեղորայքները, պարզվել է, որ սեդատիվ-հիպնոտիկ դեղերը ամենահաճախ առանց բժշկի ցուցման գնված դեղերն էին, որոնց պատճառով մարդիկ հայտնվում են շտապ օգնության բաժանմունքում (շուրջ 35%)։ Այս կատեգորիայում բենզոդիազեպինները առաջատարն են։ Տղամարդիկ և կանայք կիրառում են բենզոդիազեպինները ոչբժշկական նպատակներով հավասարապես։ Ինքնասպանության նպատակով կիրառվող դեղերի մեջ բենզոդիազեպինները առաջատար են ու կազմում են այդ նպատակով կիրառվող դեղերի 26%-ը։ Ըստ վիճակագրության առանց դեղատոմսի դուրսգրվող բենզոդիազեպիններից լորազեպամը երրորդ ամենահաճախ կիրառվող դեղորայքն է[93]։

Օրինական կարգավիճակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորազեպամը և՛ ԱՄՆ-ի, և՛ Կանադայի Փսիխոտրոպ դեղերի կոնվեկցիայով հաստատվելէ, որ պատկանում է հսկվող դեղերի 4-րդ դասին[94]։ Միացյալ Թագավորությունում Լորազեպամը՝ ըստ 2001 թվականի Դեղերի սխալ կիրառման մասին կարգավորումներ վարույթի, դասվում է հսկվող դեղերի C կատեգորիային, 4-րդ դասին[95]։

Արժեք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2000 թվականին ԱՄՆ-ի Միլան դեղաբանական ընկերությունը համաձայնել է վճարել 147 միլիոն ԱՄՆ դոլար, քանի որ FTC-ը(Շուկայի կառավարման դաշնային հանձնաժողով) մեղադրանք էր ներկայացրել Միլան ընկերությանը, քանի որ այդ ընկերությունը դեղի բաղադրատոմսի լիզենցիան ձեռք բերելուց հետո 1988թվականին բարձրացրել էր գեներիկ լորազեպամի գինը 2600%-ով, իսկ գեներիկ քլորազեպատինը 3200%-ով[96]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 lorazepam
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 «Lorazepam»։ drugs.com։ American Society of Health-System Pharmacists։ June 29, 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 5 June 2016-ին։ Վերցված է 15 July 2016 
  3. «Lorazepam: MedlinePlus Drug Information»։ medlineplus.gov։ 1 October 2010։ Արխիվացված օրիգինալից 19 August 2016-ին։ Վերցված է 16 July 2016 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics»։ Acta Neurologica Scandinavica 118 (2): 69–86։ 2008։ PMID 18384456։ doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  5. 5,0 5,1 «Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness»։ Sleep Medicine Reviews 14 (4): 259–267։ 2010։ PMID 20171127։ doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008 
  6. 6,0 6,1 «Ativan (lorazepam) Tablets Rx only» (PDF)։ Food and Drug Administration։ March 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-09-17-ին։ «In general, benzodiazepines should be prescribed for short periods only (e.g. 2–4 weeks). Extension of the treatment period should not take place without reevaluation of the need for continued therapy. Continuous long-term use of product is not recommended.» 
  7. Shorter Edward (2005)։ «B»։ A Historical Dictionary of Psychiatry։ Oxford University Press։ ISBN 978-0-19-029201-0։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-03-28-ին 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  9. «Lorazepam»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 16 July 2016 
  10. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 437։ ISBN 9781284057560 
  11. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  12. Rabin RC (2009-08-25)։ «Disparities: Study Finds Risk in Off-Label Prescribing»։ The New York Times։ էջ D6։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-19-ին 
  13. Lader M (1984)։ «Short-term versus long-term benzodiazepine therapy»։ Current Medical Research and Opinion 8 (Suppl 4): 120–126։ PMID 6144459։ doi:10.1185/03007998409109550 
  14. Aschenbrenner Diane S., Samantha J. Venable (2009)։ Drug Therapy in Nursing (3rd ed.)։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 273։ ISBN 978-0-7817-6587-9։ OCLC 173659630։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-19-ին 
  15. «Lorazepam-efficacy, side effects, and rebound phenomena»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 31 (2): 175–179։ 1982։ PMID 6120058։ doi:10.1038/clpt.1982.27 
  16. 16,0 16,1 Walker M (2005)։ «Status epilepticus: an evidence based guide»։ BMJ 331 (7518): 673–677։ PMC 1226249։ PMID 16179702։ doi:10.1136/bmj.331.7518.673 
  17. Prasad Manya, Krishnan Pudukode R., Sequeira Reginald, Al-Roomi Khaldoon (2014-09-10)։ «Anticonvulsant therapy for status epilepticus»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (9): CD003723։ ISSN 1469-493X։ PMC 2000590։ PMID 25207925։ doi:10.1002/14651858.CD003723.pub3 
  18. «Treatment of seizure emergencies: convulsive and non-convulsive status epilepticus»։ Epilepsy Research 68 (Suppl 1): S77–S82։ 2006։ PMID 16384688։ doi:10.1016/j.eplepsyres.2005.07.020 
  19. Treiman DM (2007)։ Treatment of convulsive status epilepticus։ International Review of Neurobiology 81։ էջեր 273–285։ ISBN 978-0-12-374018-2։ PMID 17433931։ doi:10.1016/S0074-7742(06)81018-4 
  20. «Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability»։ Journal of Intellectual Disability Research 42 (1): 80–92։ 1998։ PMID 10030438 
  21. 21,0 21,1 Peppers MP (1996)։ «Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease»։ Pharmacotherapy 16 (1): 49–57։ PMID 8700792։ doi:10.1002/j.1875-9114.1996.tb02915.x (inactive 2018-09-11) 
  22. «EFNS guideline on the diagnosis and management of alcohol-related seizures: report of an EFNS task force»։ European Journal of Neurology 12 (8): 575–581։ 2005։ PMID 16053464։ doi:10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x 
  23. «An Economic Evaluation of Propofol and Lorazepam for Critically Ill Patients Undergoing Mechanical Ventilation»։ Critical Care Medicine 36 (3): 706–714։ 2008։ PMC 2763279։ PMID 18176312։ doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248 
  24. 24,0 24,1 24,2 24,3 24,4 Hindmarch I (January 30, 1997)։ «Benzodiazepines and their effects»։ benzo.org.uk։ Վերցված է 2007-05-13 
  25. «A randomized, double-blind, placebo-controlled study of lorazepam as premedication for bronchoscopy» (PDF)։ Chest 109 (5): 1195–1198։ 1996։ PMID 8625666։ doi:10.1378/chest.109.5.1195։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-06-22-ին 
  26. «The effect of intravenous premedication with lorazepam (Ativan), pentobarbital or diazepam on recall»։ British Journal of Anaesthesiology 47 (1): 79–81։ 1975։ PMID 238548։ doi:10.1093/bja/47.1.79 
  27. «Regional anaesthesia in the elderly: a clinical guide»։ Drugs Aging 21 (14): 895–910։ 2004։ PMID 15554749։ doi:10.2165/00002512-200421140-00001 
  28. «(title in Dutch)» [Palliative sedation]։ Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (Dutch) 149 (9): 458–461։ 2005։ PMID 15771339 
  29. 29,0 29,1 29,2 «Sedation in PACU: the role of benzodiazepines»։ Current Drug Targets 6 (7): 745–748։ 2005։ PMID 16305452։ doi:10.2174/138945005774574416 
  30. Zoupanos BN, Bryois C (2005)։ «(title in French)» [Treatment of agitation in the emergency room]։ Revue Médicale Suisse (French) 1 (27): 1810–1813։ PMID 16119296 
  31. «Haloperidol plus promethazine for psychosis induced aggression»։ Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 (1): CD005146։ 2005։ PMID 15654706։ doi:10.1002/14651858.CD005146 
  32. 32,0 32,1 «Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis»։ Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 (4): CD003079։ 2005։ PMID 16235313։ doi:10.1002/14651858.CD003079.pub2 
  33. 33,0 33,1 «A double-blind study of lorazepam versus the combination of haloperidol and lorazepam in managing agitation»։ Pharmacotherapy 18 (1): 57–62։ 1998։ PMID 9469682։ doi:10.1002/j.1875-9114.1998.tb03827.x (inactive 2018-09-11) 
  34. «Catatonia after benzodiazepine withdrawal»։ Journal of Clinical Psychopharmacology 16 (4): 315–319։ 1996։ PMID 8835707։ doi:10.1097/00004714-199608000-00007 
  35. «(title in Dutch)» [Benzodiazepines in the treatment of catatonia]։ Tijdschrift Voor Psychiatrie (Dutch) 48 (3): 235–239։ 2006։ PMID 16956088 
  36. «ESMO Minimum Clinical Recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (NV)» (PDF)։ Annals of Oncology 16 (Suppl 1): i77–i79։ 2005։ PMID 15888767։ doi:10.1093/annonc/mdi805։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-03-07-ին 
  37. Battaglia J (2005)։ «Pharmacological management of acute agitation»։ Drugs 65 (9): 1207–1222։ PMID 15916448։ doi:10.2165/00003495-200565090-00003 
  38. Bishop KI, Curran, HV (December 1998)։ «An investigation of the effects of benzodiazepine receptor ligands and of scopolamine on conceptual priming»։ Psychopharmacology 140 (3): 345–53։ PMID 9877014։ doi:10.1007/s002130050775 
  39. Bishop KI, Curran, HV (September 1995)։ «Psychopharmacological analysis of implicit and explicit memory: a study with lorazepam and the benzodiazepine antagonist flumazenil»։ Psychopharmacology 121 (2): 267–78։ PMID 8545533։ doi:10.1007/bf02245638 
  40. Kripke DF (February 2016)։ «Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence»։ Drug Safety 39 (2): 93–107։ PMID 26563222։ doi:10.1007/s40264-015-0362-0 
  41. «Ativan side effects»։ RxList։ 2007։ Արխիվացված է օրիգինալից 2007-08-21-ին։ Վերցված է 2007-08-10 
  42. «Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus»։ Clinical Therapeutics 4 (4): 326–336։ 1981։ PMID 6120763 
  43. «Differential effects of oxazepam and lorazepam on aggressive responding»։ Psychopharmacology 95 (3): 369–373։ 1988։ PMID 3137624։ doi:10.1007/BF00181949 
  44. «Acute effects of lorazepam on laboratory measures of aggressive and escape responses of adult male parolees»։ Behavioral Pharmacology 16 (4): 243–251։ 2005։ PMID 15961964։ doi:10.1097/01.fbp.0000170910.53415.77 
  45. «Benzodiazepine behavioral side effects: review and implications for individuals with mental retardation»։ American Journal of Mental Retardation 107 (5): 376–410։ 2002։ PMID 12186578։ doi:10.1352/0895-8017(2002)107<0376:BBSERA>2.0.CO;2 
  46. 46,0 46,1 «(title in French)» [Benzodiazepines and forensic aspects]։ L'Encéphale (French) 29 (6): 479–485։ 2003։ PMID 15029082 
  47. «Paradoxical reactions to benzodiazepines: literature review and treatment options»։ Pharmacotherapy 24 (9): 1177–1185։ 2004։ PMID 15460178։ doi:10.1592/phco.24.13.1177.38089։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-12-13-ին 
  48. Goldney RD (1977)։ «Paradoxical reaction to a new minor tranquilizer»։ Medical Journal of Australia 1 (5): 139–140։ PMID 15198 
  49. Dodds Tyler J. (2017-03-02)։ «Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature»։ The Primary Care Companion for CNS Disorders 19 (2)։ ISSN 2155-7780։ PMID 28257172։ doi:10.4088/PCC.16r02037 
  50. «Specific effects of an amnesic drug: effect of lorazepam on study time allocation and on judgment of learning»։ Neuropsychopharmacology 30 (1): 196–204։ 2005։ PMID 15483562։ doi:10.1038/sj.npp.1300564։ Արխիվացված օրիգինալից 2007-04-15-ին 
  51. «Lorazepam-efficacy, side-effects, and rebound phenomena»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 31 (2): 175–179։ 1982։ PMID 6120058։ doi:10.1038/clpt.1982.27 
  52. «Adverse events associated with sedatives, analgesics, and other drugs that provide patient comfort in the intensive care unit»։ Pharmacotherapy 25 (5 Pt 2): 8S–18S։ 2005։ PMID 15899744։ doi:10.1592/phco.2005.25.5_Part_2.8S 
  53. Guilleminault C. (1990-03-02)։ «Benzodiazepines, breathing, and sleep»։ The American Journal of Medicine 88 (3A): 25S–28S։ ISSN 0002-9343։ PMID 1968716 
  54. Kanto JH (1982)։ «Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations»։ Drugs 23 (5): 354–380։ PMID 6124415։ doi:10.2165/00003495-198223050-00002 
  55. McElhatton PR (1994)։ «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation»։ Reproductive Toxicology 8 (6): 461–475։ PMID 7881198։ doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9 
  56. 56,0 56,1 56,2 «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome»։ Annales Pharmaceutiques Françaises 67 (6): 408–413։ 2009։ PMID 19900604։ doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001 
  57. «Free drug metabolic clearance in elderly people»։ Clinical Pharmacokinetics 47 (5): 297–321։ 2008։ PMID 18399712։ doi:10.2165/00003088-200847050-00002 
  58. 58,0 58,1 58,2 Midazolam and other benzodiazepines։ Handbook of Experimental Pharmacology 182 (182)։ 2008։ էջեր 335–360։ ISBN 978-3-540-72813-9։ PMID 18175099։ doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  59. «Addiction: Part I. Benzodiazepines – side effects, abuse risk and alternatives»։ American Family Physician 61 (7): 2121–2128։ 2000։ PMID 10779253։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-05-12-ին 
  60. Ashton HC (April 2001)։ «Reasons for a diazepam (Valium) taper»։ benzo.org.uk։ Վերցված է 2007-06-01 
  61. «Benzodiazepine withdrawal syndrome: a literature review and evaluation»։ The American Journal of Drug and Alcohol Abuse 9 (1): 19–33։ 1982։ PMID 6133446։ doi:10.3109/00952998209002608 
  62. «Ativan Labeling Revision» (PDF)։ FDA։ April 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-03-07-ին։ Վերցված է 2007-10-03 
  63. «Lorazepam: Patient Information Leaflet, UK, 1998»։ Genus Pharmaceuticals։ January 21, 1998։ Վերցված է 2007-05-14 
  64. «Lorazepam»։ Patient UK։ October 25, 2006։ Արխիվացված օրիգինալից September 27, 2007-ին։ Վերցված է 2007-05-14 
  65. «Update on rifampin and rifabutin drug interactions»։ American Journal of the Medical Sciences 335 (2): 126–136։ 2008։ PMID 18277121։ doi:10.1097/MAJ.0b013e31814a586a 
  66. Contribution to the sensible use of benzodiazepines։ Strassbourg: Council of Europe, Pompidou Group։ 2002։ ISBN 978-92-871-4751-6 
  67. Baselt R (2008)։ Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.)։ Foster City, CA: Biomedical Publications։ էջեր 860–862 
  68. Shaw Leslie M. (2001)։ The Clinical Toxicology Laboratory: Contemporary Practice of Poisoning Evaluation (անգլերեն)։ Amer. Assoc. for Clinical Chemistry։ էջ 216։ ISBN 9781890883539 
  69. Ries Richard K., Miller Shannon C., Fiellin David A. (2009)։ Principles of Addiction Medicine (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 301։ ISBN 9780781774772 
  70. «Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective»։ Current Drug Metabolism 9 (8): 827–844։ 2008։ PMID 18855614։ doi:10.2174/138920008786049258 
  71. «What makes lorazepam different from other benzodiazepines?»։ Journal of Physiology 569 (Pt 2): 709; author reply 710։ 2005։ PMC 1464231։ PMID 16322061։ doi:10.1113/jphysiol.2005.569005 
  72. Chouinard G (2004)։ «Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound»։ Journal of Clinical Psychiatry 65 (Suppl 5): 7–12։ PMID 15078112 
  73. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (March 2007)։ British National Formulary (v53 ed.)։ London: BMJ and RPS Pub.։ ISBN 978-0-85369-731-2 
  74. «Benzodiazepine Equivalence Table»։ benzo.org.uk։ March 2007։ Վերցված է 2007-05-13 
  75. Ashton CH (April 2007)։ «Benzodiazepine equivalency table»։ Արխիվացված օրիգինալից September 28, 2007-ին։ Վերցված է September 23, 2007 
  76. 76,0 76,1 76,2 76,3 76,4 «Lorzem Data Sheet»։ New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority։ June 4, 1999։ Արխիվացված է օրիգինալից September 28, 2007-ին։ Վերցված է 2007-05-13 
  77. Lackner TE (2002)։ «Strategies for optimizing antiepileptic drug therapy in elderly people»։ Pharmacotherapy 22 (3): 329–364։ PMID 11898891։ doi:10.1592/phco.22.5.329.33192։ Արխիվացված օրիգինալից 2003-10-15-ին 
  78. «Lorazepam or diazepam in paediatric status epilepticus»։ Emergency Medicine Journal 23 (6): 472–473։ 2006։ PMC 2564351։ PMID 16714516։ doi:10.1136/emj.2006.037606։ Արխիվացված օրիգինալից 2007-10-14-ին 
  79. «Review: lorazepam provides the best control for status epilepticus» (PDF)։ Evidence Based Medicine 11 (2): 54։ 2006։ PMID 17213084։ doi:10.1136/ebm.11.2.54։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-12-12-ին 
  80. «A comparison of lorazepam and diazepam as initial therapy in convulsive status epilepticus»։ QJM 95 (4): 225–231։ 2002։ PMID 11937649։ doi:10.1093/qjmed/95.4.225։ Արխիվացված օրիգինալից 2007-05-28-ին 
  81. 81,0 81,1 81,2 «Clinical pharmacokinetics of lorazepam. I. Absorption and disposition of oral 14C-lorazepam»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 20 (3): 329–341։ 1976։ PMID 8232։ doi:10.1002/cpt1976203329 
  82. «Quantitative assay of lorazepam and its metabolite glucuronide by reverse-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry in human plasma and urine samples»։ Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 40 (2): 389–396։ 2006։ PMID 16243469։ doi:10.1016/j.jpba.2005.07.033 
  83. «Disposition of lorazepam in human beings: enterohepatic recirculation and first-pass effect»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 46 (1): 18–25։ 1989։ PMID 2743706։ doi:10.1038/clpt.1989.101 
  84. «Benzodiazepine receptors mediate regional blood flow changes in the living human brain»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (7): 2775–2779։ 1995։ PMC 42301։ PMID 7708722։ doi:10.1073/pnas.92.7.2775 
  85. «[123I]Iomazenil SPECT imaging demonstrates significant benzodiazepine receptor reserve in human and nonhuman primate brain»։ Neuropharmacology 32 (7): 671–680։ 1993։ PMID 8395663։ doi:10.1016/0028-3908(93)90080-M 
  86. «Benzodiazepines, but not beta-carbolines, limit high frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture»։ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 244 (2): 789–795։ 1988։ PMID 2450203 
  87. baxter.com – Lorazepam Injection Data Sheet Archived May 7, 2007, at the Wayback Machine.
  88. «Propylene glycol-associated renal toxicity from lorazepam infusion»։ Pharmacotherapy 23 (9): 1094–1099։ 2003։ PMID 14524641։ doi:10.1592/phco.23.10.1094.32762 
  89. American Academy of Hospice and Palliative Medicine, «Five Things Physicians and Patients Should Question», Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Academy of Hospice and Palliative Medicine), արխիվացված օրիգինալից September 1, 2013-ին, http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/american-academy-of-hospice-palliative-medicine/, վերցված է August 1, 2013 , which cites
    • Smith T. J., Ritter J. K., Poklis J. L., Fletcher D., Coyne P. J., Dodson P., Parker G. (2012)։ «ABH Gel is Not Absorbed from the Skin of Normal Volunteers»։ Journal of Pain and Symptom Management 43 (5): 961–966։ PMID 22560361։ doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.05.017 
    • Weschules D. J. (2005)։ «Tolerability of the Compound ABHR in Hospice Patients»։ Journal of Palliative Medicine 8 (6): 1135–1143։ PMID 16351526։ doi:10.1089/jpm.2005.8.1135 
  90. «Pharmacological characterization of benzodiazepine receptors in the brain»։ European Journal of Pharmacology 48 (3): 263–270։ 1978։ PMID 639854։ doi:10.1016/0014-2999(78)90085-7 
  91. «Benzodiazepine Names»։ non-benzodiazepines.org.uk։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-12-08-ին։ Վերցված է 2008-12-29 
  92. «Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds»։ Journal of Clinical Psychiatry 66 (Suppl 9): 31–41։ 2005։ PMID 16336040 
  93. «Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits»։ Substance Abuse and Mental Health Services Administration։ 2006։ Արխիվացված օրիգինալից 16 March 2014-ին։ Վերցված է 21 February 2014 
  94. «List of psychotropic substances under international control: Green List 23rd ed» (PDF)։ Vienna: International Narcotics Control Board։ August 2003։ էջ 7։ Արխիվացված է օրիգինալից 2005-12-05-ին 
  95. «List of Controlled Drugs»։ UK Home Office։ January 2006։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-07-11-ին 
  96. Labaton S (July 13, 2000)։ «Generic-Drug Maker Agrees to Settlement In Price-Fixing Case»։ The New York Times։ Արխիվացված օրիգինալից October 14, 2007-ին։ Վերցված է 2007-05-14 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]