Թերապևտիկ ինդեքս

Թերապևտիկ ինդեքս (ԹԻ) հայտնի է նաև որպես թերապևտիկ հարաբերություն, դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին^[1]։ Առնչվող թերապևտիկ պատուհան կամ անվտանգության պատուհան տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ։

Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից^[2]։

Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր։

${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}$ կենդանիների համար, իսկ մարդկանց համար ${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}$

Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը։ Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար։

Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների։ Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի (TDM) արձանագրությունների միջոցով։ TDM-ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով^[3]։

Հապավում	Նշանակություն
ED (ԱԴ)	Արդյունավետ դեղաչափ
TD (ԹԴ)	Թունավոր դեղաչափ
LD (ՄՀԴ)	Միջին մահացու դեղաչափ
TI (ԹԻ)	Թերապևտիկ ինդեքս
TR (ԹՀ)	Թերապևտիկ հարաբերություն

Դեղի մշակում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի անվտանգության և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է։ Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում։

ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը։ Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները։ Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ։

Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն, այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո։

Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից Nature Reviews Drug Discovery ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար^[2]։

Թերապևտիկ ցուցանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում։

Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1^[4]: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։

Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է^[5]։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10 ^[6]։

Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1^[7]։

Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը։

Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։

Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով^[8]։ Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ։ Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար։ Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը^[9]։

Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում։ Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M փուլերի արգելակումը մարդկային բջիջների ճառագայթման համար հիմնական հսկիչ կետեր են։ G1-ի արգելակումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է։ G2/M արգելակումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը։ Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի նվազմանը։ Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով^[10]։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ։ Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում։ Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը^[11]։ Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։ Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը։ Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով։ ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության։ Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները։ Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (PARP ընտանիք) ու կինազները (ATM, DNA-PKCs)։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են EGFR-ը և ինսուլինանման աճի գործոնը^[8]։

Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը։ Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում։ Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։

Հհարաբերական անվտանգություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Երբեմն կիրառվում է հարաբերական անվտանգություն տերմինը, մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ^[12]։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը։

Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է անվտանգության սահման (MOS), բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99)^[13]: Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

${\text{Անվտանգության որոշակի գործոն}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}}$

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

↑ Trevor Anthony, Katzung Bertram, Masters Susan, Knuidering-Hall Marieke (2013)։ «Chapter 2: Pharmacodynamics»։ Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.)։ New York: McGraw-Hill Medical։ էջ 17։ ISBN 978-0-07-178924-0։ «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»
↑ ^2,0 ^2,1 «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development»։ Nature Reviews. Drug Discovery 11 (10): 751–61։ October 2012։ PMID 22935759։ doi:10.1038/nrd3801
↑ «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium»։ Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet 89 (11): 1954–60։ November 2006։ PMID 17205880
↑ «Anesthesia for the 21st century»։ Proceedings 13 (1): 7–10։ January 2000։ PMC 1312206։ PMID 16389318։ doi:10.1080/08998280.2000.11927635
↑ «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances»։ Addiction 99 (6): 686–96։ June 2004։ PMID 15139867։ doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x
↑ «Paracetamol New Vistas of an Old Drug»։ CNS Drug Reviews 12 (3–4): 250–275։ 2006։ PMC 6506194 ։ doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
↑ «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations»։ Anesthesia Progress 54 (1): 19–23; quiz 24–25։ Spring 2007։ PMC 1821133։ PMID 17352523։ doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2
↑ ^8,0 ^8,1 «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio»։ Seminars in Radiation Oncology 20 (4): 217–22։ October 2010։ PMID 20832013։ doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003
↑ Yokoya A., Shikazono N., Fujii K., Urushibara A., Akamatsu K., Watanabe R. (2008-10-01)։ «DNA damage induced by the direct effect of radiation»։ Radiation Physics and Chemistry։ The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007 77 (10–12): 1280–85։ Bibcode:2008RaPC...77.1280Y։ doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021
↑ «Ataxia Telangiectasia»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-04-07-ին։ Վերցված է 2016-04-11
↑ Soriani Renata Rabelo, Satomi Lucilia Cristina, Pinto Terezinha de Jesus A. (2005-07-01)։ «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana»։ Radiation Physics and Chemistry 73 (4): 239–42։ doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003
↑ «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances»։ Addiction 99 (6): 686–96։ June 2004։ PMID 15139867։ doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x
↑ «FAQs: Dr. Damaj»։ Վերցված է 4 October 2015

[1] Trevor Anthony, Katzung Bertram, Masters Susan, Knuidering-Hall Marieke (2013)։ «Chapter 2: Pharmacodynamics»։ Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.)։ New York: McGraw-Hill Medical։ էջ 17։ ISBN 978-0-07-178924-0։ «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»

[muller-Milton2012-2] 2,0 ^2,1 «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development»։ Nature Reviews. Drug Discovery 11 (10): 751–61։ October 2012։ PMID 22935759։ doi:10.1038/nrd3801

[3] «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium»։ Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet 89 (11): 1954–60։ November 2006։ PMID 17205880

[4] «Anesthesia for the 21st century»։ Proceedings 13 (1): 7–10։ January 2000։ PMC 1312206։ PMID 16389318։ doi:10.1080/08998280.2000.11927635

[Drug_comparison-5] «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances»։ Addiction 99 (6): 686–96։ June 2004։ PMID 15139867։ doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x

[6] «Paracetamol New Vistas of an Old Drug»։ CNS Drug Reviews 12 (3–4): 250–275։ 2006։ PMC 6506194 ։ doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275

[7] «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations»։ Anesthesia Progress 54 (1): 19–23; quiz 24–25։ Spring 2007։ PMC 1821133։ PMID 17352523։ doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2

[Thoms_217–222-8] 8,0 ^8,1 «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio»։ Seminars in Radiation Oncology 20 (4): 217–22։ October 2010։ PMID 20832013։ doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003

[9] Yokoya A., Shikazono N., Fujii K., Urushibara A., Akamatsu K., Watanabe R. (2008-10-01)։ «DNA damage induced by the direct effect of radiation»։ Radiation Physics and Chemistry։ The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007 77 (10–12): 1280–85։ Bibcode:2008RaPC...77.1280Y։ doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021

[10] «Ataxia Telangiectasia»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-04-07-ին։ Վերցված է 2016-04-11

[11] Soriani Renata Rabelo, Satomi Lucilia Cristina, Pinto Terezinha de Jesus A. (2005-07-01)։ «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana»։ Radiation Physics and Chemistry 73 (4): 239–42։ doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003

[Drug_comparison2-12] «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances»։ Addiction 99 (6): 686–96։ June 2004։ PMID 15139867։ doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x

[13] «FAQs: Dr. Damaj»։ Վերցված է 4 October 2015

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]