Jump to content

Երկրորդային մեսենջերներ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից

Երկրորդային մեսենջերներ ներբջջային ազդանշանային մոլեկուլներ են, որոնք թիրախ բջջի կողմից ազատվում են արտաբջջային ազդանշանային մոլեկուլների՝ առաջին մեսենջերների ազդեցությանը պատասխանելու արդյունքում։ (Միջբջջային ազդանշանները, որոնք բջջային ազդանշանման ոչ տեղային ձև են և ներառում են ինչպես առաջին, այնպես էլ երկրորդ մեսենջերները, ըստ ազդանշանի տարածման հեռավորության դասակարգվում են որպես աուտոկրին, յուքստոկրին, պարակրին և էնդոկրին ազդանշանումներ)։ Երկրորդային մեսենջերները բջջային մակարդակում առաջացնում են ֆիզիոլոգիական փոփոխություններ, ինչպիսիք են պրոլիֆերացիան, տարբերակումը, միգրացիան, կենսունակության պահպանումը, ապոպտոզը և դեպոլյարիզացիան։ Դրանք ներբջջային ազդանշանի փոխանցման կասկադների գործարկման հիմնական գործոններից են[1]։

Երկրորդային մեսենջերների օրինակներ են ցիկլիկ ԱՄՖ-ը (cAMP), ցիկլիկ ԳՄՖ-ը (cGMP), ինոզիտոլտրիֆոսֆատը (IP₃), դիացիլգլիցերոլը (DAG) և կալցիումը[2]։ Առաջին մեսենջերները արտաբջջային գործոններ են, որոնք հաճախ հորմոններ կամ նյարդամիջնորդանյութեր են, օրինակ՝ ադրենալինը, աճի հորմոնը և սերոտոնինը։ Քանի որ պեպտիդային հորմոններն ու նեյրոմեդիատորները սովորաբար կենսաքիմիական տեսանկյունից հիդրոֆիլ մոլեկուլներ են, այս առաջին մեսենջերները, ի տարբերություն ստերոիդ հորմոնների, սովորաբար չեն կարող ֆիզիկապես անցնել ֆոսֆոլիպիդային երկշերտի միջով՝ բջջի ներսում փոփոխություններ անմիջականորեն առաջացնելու համար։ Այս ֆունկցիոնալ սահմանափակումը պահանջում է, որ բջիջն ունենա ազդանշանի փոխանցման մեխանիզմներ, որոնք առաջին մեսենջերի ազդանշանը փոխակերպում են երկրորդային մեսենջերի ազդանշանի, որպեսզի արտաբջջային ազդանշանը կարողանա փոխանցվել ներբջջային միջավայր։ Երկրորդային մեսենջերների ազդանշանային համակարգի կարևոր առանձնահատկություններից մեկն այն է, որ դրանք կարող են ստորին մակարդակներում միանալ բազմաստիճան կինազային կասկադներին՝ զգալիորեն ուժեղացնելով սկզբնական առաջին մեսենջերի ազդանշանը[3][4]։ Օրինակ՝ Ras-GTP ազդանշանային համակարգը կապվում է միտոգենով ակտիվացվող սպիտակուցային կինազների (MAPK) կասկադի հետ՝ ուժեղացնելու պրոլիֆերացիան խթանող տրանսկրիպցիոն գործոնների, ինչպիսիք են Myc-ը և CREB-ը, ալոստերիկ ակտիվացումը։

Երկրորդային մեսենջերները հայտնաբերել է Էրլ Ուիլբուր Սաթերլենդ կրտսերը, որի համար նա 1971 թվականին արժանացել է ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության բնագավառի Նոբելյան մրցանակին։ Սաթերլենդը նկատեց, որ ադրենալինը խթանում է լյարդում գլիկոգենի փոխակերպումը գլյուկոզի լյարդային բջիջներում, սակայն միայն ադրենալինի առկայությունը բավարար չէր գլիկոգենի գլյուկոզի վերածման համար։ Նա հայտնաբերեց, որ ադրենալինը պետք է ակտիվացնի երկրորդային մեսենջերը՝ ցիկլիկ ԱՄՖ-ը (cAMP), որպեսզի լյարդը կարողանա գլիկոգենը վերափոխել գլյուկոզի[5]։

Այս մեխանիզմները հետագայում մանրամասն ուսումնասիրվել են Մարտին Ռոդբելի և Ալֆրեդ Գ. Գիլմանի կողմից, որոնք այդ աշխատանքի համար 1994 թվականին արժանացել են Նոբելյան մրցանակի[6][7]։ Երկրորդային մեսենջերային համակարգերը կարող են սինթեզվել և ակտիվացվել ֆերմենտների միջոցով, օրինակ՝ ցիկլիկ նուկլեոտիդներ սինթեզող ցիկլազների միջոցով, կամ իոնային անցուղիների բացման արդյունքում, որը թույլ է տալիս մետաղական իոնների ներհոսք, օրինակ՝ Ca²⁺-միջնորդավորված ազդանշանային համակարգերում։ Այս փոքր մոլեկուլները կապվում և ակտիվացնում են սպիտակուցային կինազները, իոնային անցուղիները և այլ սպիտակուցներ՝ դրանով շարունակելով ազդանշանային կասկադը։

Երկրորդային մեսենջեր մոլեկուլների տեսակներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գոյություն ունեն երկրորդային մեսենջեր մոլեկուլների երեք հիմնական տեսակներ․

  • Հիդրոֆոբ մոլեկուլներ՝ ջրում չլուծվող մոլեկուլներ, ինչպիսիք են դիացիլգլիցերոլը[8] և ֆոսֆատիդիլինոզիտոլները[9], որոնք կապված են թաղանթի հետ և դիֆուզիայի միջոցով բջջաթաղանթից անցնում են միջթաղանթային տարածություն, որտեղ կարող են հասնել և կարգավորել թաղանթի հետ կապված էֆեկտոր սպիտակուցների ակտիվությունը։
  • Հիդրոֆիլ մոլեկուլներ՝ ջրում լուծվող մոլեկուլներ[10], ինչպիսիք են cAMP-ը, cGMP-ը, IP₃-ը և Ca²⁺-ը, որոնք տեղակայված են ցիտոզոլում։
  • Գազեր՝ ազոտի օքսիդը (NO), ածխածնի մոնօքսիդը (CO) և ջրածնի սուլֆիդը (H₂S), որոնք կարող են դիֆուզիայի ենթարկվել ինչպես ցիտոզոլի միջով, այնպես էլ բջջային թաղանթների միջով։

Այս ներբջջային մեսենջերներն ունեն մի շարք ընդհանուր հատկություններ․

  • Դրանք կարող են սինթեզվել կամ ազատվել և այնուհետև կրկին քայքայվել ֆերմենտների կամ իոնային անցուղիների միջոցով իրականացվող հատուկ ռեակցիաների արդյունքում։
  • Դրանցից որոշները (օրինակ՝ Ca²⁺-ը) կարող են կուտակվել հատուկ օրգանելներում և անհրաժեշտության դեպքում արագ ազատվել։
  • Դրանց արտադրությունը կամ ազատումը, ինչպես նաև քայքայումը, կարող են ունենալ տեղային բնույթ, ինչը բջջին հնարավորություն է տալիս սահմանափակել ազդանշանային ակտիվության տարածական և ժամանակային տևողությունը։

Երկրորդային մեսենջերային համակարգերի ընդհանուր մեխանիզմներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Երկրորդային մեսենջերային համակարգերի ընդհանուր մեխանիզմներ

Գոյություն ունեն մի քանի տարբեր երկրորդային մեսենջերային համակարգեր (cAMP համակարգ, ֆոսֆոինոզիտոլային համակարգ և արախիդոնաթթվային համակարգ), սակայն դրանց ընդհանուր գործողության մեխանիզմները բավականին նման են, թեև ներգրավված նյութերը և վերջնական ազդեցությունները կարող են տարբեր լինել[11]։

Շատ դեպքերում լիգանդը կապվում է բջջի մակերեսային ընկալիչին։ Լիգանդի կապումը ընկալչի հետ առաջացնում է ընկալչի կոնֆորմացիոն փոփոխություն։ Այս կոնֆորմացիոն փոփոխությունը կարող է ազդել ընկալչի ակտիվության վրա և հանգեցնել ակտիվ երկրորդային մեսենջերների առաջացման[12]։

G-սպիտակուցի հետ զուգակցված ընկալիչների դեպքում կոնֆորմացիոն փոփոխությունը բացահայտում է G-սպիտակուցի համար կապման տեղը[13]։ G-սպիտակուցը (անվանված է նրան կապվող GDP և GTP մոլեկուլների անուններով) կապված է բջջի ներքին թաղանթին և կազմված է երեք ենթամիավորներից՝ α (ալֆա), β (բետա) և γ (գամմա)։ G-սպիտակուցը հայտնի է որպես «տրանսդյուսեր»։ Երբ G-սպիտակուցը կապվում է ընկալչի հետ, այն ձեռք է բերում իր α-ենթամիավորում գտնվող GDP (գուանոզինդիֆոսֆատ) մոլեկուլը GTP (գուանոզինտրիֆոսֆատ) մոլեկուլով փոխարինելու ունակություն։ Այս փոխանակումից հետո G-սպիտակուցային տրանսդյուսերի α-ենթամիավորը անջատվում է β և γ ենթամիավորներից, մինչդեռ բոլոր բաղադրիչները շարունակում են մնալ կապված թաղանթի հետ։ Ազատված α-ենթամիավորը, որն այժմ կարող է տեղաշարժվել ներքին թաղանթի երկայնքով, վերջապես փոխազդում է մեկ այլ բջջային մակերեսային ընկալչի՝ «առաջնային էֆեկտորի» հետ[14]։

Այնուհետև առաջնային էֆեկտորը կատարում է որոշակի գործողություն, որի արդյունքում առաջանում է ազդանշան, որը կարող է դիֆուզիայի միջոցով տարածվել բջջի ներսում։ Այս ազդանշանը կոչվում է «երկրորդային մեսենջեր»։ Երկրորդային մեսենջերը կարող է հետագայում ակտիվացնել «երկրորդային էֆեկտոր», որի ազդեցությունները կախված են տվյալ երկրորդային մեսենջերային համակարգից։ Կալցիումի իոնները երկրորդային մեսենջերների տեսակներից են և պատասխանատու են բազմաթիվ կարևոր ֆիզիոլոգիական գործառույթների համար, ներառյալ մկանային կծկումը, բեղմնավորումը և նյարդամիջնորդանյութերի արտազատումը։ Այս իոնները սովորաբար կապված կամ պահեստավորված են ներբջջային կառուցվածքներում (օրինակ՝ էնդոպլազմային ցանցում) և կարող են ազատվել ազդանշանի փոխանցման գործընթացի ընթացքում։ Ֆոսֆոլիպազ C ֆերմենտը առաջացնում է դիացիլգլիցերոլ և ինոզիտոլտրիֆոսֆատ (IP₃), որն իր հերթին բարձրացնում է թաղանթի նկատմամբ կալցիումի իոնների թափանցելիությունը։ Ակտիվացված G-սպիտակուցները բացում են կալցիումային խողովակները՝ հնարավորություն տալով կալցիումի իոններին ներթափանցել պլազմային թաղանթի միջով։ Ֆոսֆոլիպազ C-ի մյուս արտադրանքը՝ դիացիլգլիցերոլը (DAG), ակտիվացնում է սպիտակուցային կինազ C-ն (protein kinase C, PKC), որն իր հերթին մասնակցում է cAMP-ի (մեկ այլ երկրորդային մեսենջերի) ակտիվացման գործընթացին[15]։

Ֆոսֆինոզիտոլի ազդանշանային ուղու երկրորդային մեսենջերներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ֆոսֆինոզիտոլի ազդանշանային ուղի

IP₃-ը, DAG-ը և Ca²⁺-ը ֆոսֆոինոզիտոլային ուղու երկրորդային մեսենջերներն են։ Այս ուղին սկսվում է արտաբջջային առաջնային մեսենջերների, ինչպիսիք են ադրենալինը, ացետիլխոլինը և AGT, GnRH, GHRH, օքսիտոցինը և TRH հորմոնները, իրենց համապատասխան ընկալիչներին կապվելուց։ Ադրենալինը կապվում է α₁ GTPազային G-սպիտակուցով զուգակցված ընկալչին (GPCR), իսկ ացետիլխոլինը՝ M1 և M2 տիպի GPCR-ներին[16]։

Առաջնային մեսենջերի կապումը այս ընկալիչներին առաջացնում է ընկալչի կոնֆորմացիոն փոփոխություն։ α-ենթամիավորը, գուանինային նուկլեոտիդների փոխանակման գործոնների (GEFs) օգնությամբ, ազատում է GDP-ն և կապում GTP-ն, ինչի արդյունքում տեղի է ունենում ենթամիավորի տարանջատում և դրա հետագա ակտիվացում[17]։ Ակտիվացված α-ենթամիավորը ակտիվացնում է ֆոսֆոլիպազ C-ն, որը հիդրոլիզում է թաղանթին կապված ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ-4,5-բիսֆոսֆատը (PIP₂), որի արդյունքում առաջանում են երկրորդային մեսենջերներ՝ դիացիլգլիցերոլը (DAG) և ինոզիտոլ-1,4,5-տրիֆոսֆատը (IP₃)[18]։ IP₃-ը կապվում է էնդոպլազմային ցանցի (ER) կալցիումային պոմպերին՝ նպաստելով Ca²⁺-ի՝ մեկ այլ երկրորդային մեսենջերի, տեղափոխմանը դեպի ցիտոպլազմա[19][20]։ Ca²⁺-ը հետագայում կապվում է բազմաթիվ սպիտակուցների հետ՝ ակտիվացնելով ֆերմենտային ուղիների կասկադ։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ Kodis EJ, Smindak RJ, Kefauver JM, Heffner DL, Aschenbach KL, Brennan ER, Chan K, Gamage KK, Lambeth PS, Lawler JR, Sikora AK (2001 թ․ մայիս). «First Messengers». eLS. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. doi:10.1002/9780470015902.a0024167. ISBN 978-0470016176.
  2. ↑ Pollard TD, Earnshaw WC, Lippincott-Schwartz J, Johnson G, eds. (2017-01-01). «Second Messengers». Cell Biology (3rd ed.). Elsevier Inc. էջեր 443–462. doi:10.1016/B978-0-323-34126-4.00026-8. ISBN 978-0-323-34126-4.
  3. ↑ Կաղապար:MeshName
  4. ↑ «Second Messengers». www.biology-pages.info. Վերցված է 2018-12-03-ին.
  5. ↑ Reece J, Campbell N (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  6. ↑ «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994». NobelPrize.org (ամերիկյան անգլերեն). Վերցված է 2018-12-03-ին.
  7. ↑ «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994». NobelPrize.org (ամերիկյան անգլերեն). Վերցված է 2018-12-03-ին.
  8. ↑ IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version:  (2006–) "glycerides". doi:10.1351/goldbook.G02647
  9. ↑ Falkenburger, Björn H.; Jensen, Jill B.; Dickson, Eamonn J.; Suh, Byung-Chang; Hille, Bertil (2010-09-01). «SYMPOSIUM REVIEW: Phosphoinositides: lipid regulators of membrane proteins: Phosphoinositides instruct membrane proteins». The Journal of Physiology (անգլերեն). 588 (17): 3179–3185. doi:10.1113/jphysiol.2010.192153. PMC 2976013. PMID 20519312.
  10. ↑ Liddell, H.G. & Scott, R. (1940). A Greek-English Lexicon Oxford: Clarendon Press.[Հղում աղբյուրներին]
  11. ↑ Hartl, Wolfgang H.; Wolfe, Robert R. (1990-07). «Review: The Phospholipid/Arachidonic Acid Second Messenger System: Its Possible Role in Physiology and Pathophysiology of Metabolism». Journal of Parenteral and Enteral Nutrition (անգլերեն). 14 (4): 416–427. doi:10.1177/0148607190014004416. ISSN 0148-6071.
  12. ↑ Khalil, Bassem; Miller, Eric J.; Lappin, Sarah L. (2026). Physiology, Cellular Receptors. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 32119290.
  13. ↑ Zhang JV, Li L, Huang Q, Ren PG (2013-01-01). «Chapter Three - Obestatin Receptor in Energy Homeostasis and Obesity Pathogenesis». In Tao YX (ed.). Progress in Molecular Biology and Translational Science. G Protein-Coupled Receptors in Energy Homeostasis and Obesity Pathogenesis. Vol. 114. Academic Press. էջեր 89–107. doi:10.1016/B978-0-12-386933-3.00003-0. ISBN 978-0-12-386933-3. PMID 23317783. Արխիվացված օրիգինալից 2023-01-17-ին. Վերցված է 2023-10-24-ին.
  14. ↑ Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). «Action of molecular switches in GPCRs--theoretical and experimental studies». Current Medicinal Chemistry. 19 (8): 1090–109. doi:10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID 22300046. Text was copied from this source, which is available under a Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5) licence
  15. ↑ Pikor, Damian; Hurła, Mikołaj; Słowikowski, Bartosz; Szymanowicz, Oliwia; Poszwa, Joanna; Banaszek, Natalia; Drelichowska, Alicja; Jagodziński, Paweł P.; Kozubski, Wojciech; Dorszewska, Jolanta (2024-12-06). «Calcium Ions in the Physiology and Pathology of the Central Nervous System». International Journal of Molecular Sciences (անգլերեն). 25 (23): 13133. doi:10.3390/ijms252313133. ISSN 1422-0067.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  16. ↑ Graham RM, Perez DM, Hwa J, Piascik MT (1996 թ․ մայիս). «α1-Adrenergic receptor subtypes: molecular structure, function, and signaling». Circulation Research. 78 (5): 737–49. doi:10.1161/01.RES.78.5.737. PMID 8620593.
  17. ↑ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (1995 թ․ հունվար). «Lipid modifications of trimeric G proteins». The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 503–6. doi:10.1074/jbc.270.2.503. PMID 7822269.
  18. ↑ Hughes AR, Putney JW (1990 թ․ մարտ). «Inositol phosphate formation and its relationship to calcium signaling». Environmental Health Perspectives. 84: 141–7. doi:10.1289/ehp.9084141. PMC 1567643. PMID 2190808.
  19. ↑ Yoshida Y, Imai S (1997 թ․ հունիս). «Structure and function of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor». Japanese Journal of Pharmacology. 74 (2): 125–37. doi:10.1254/jjp.74.125. PMID 9243320.
  20. ↑ Purves D, Augustine GL, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM, eds. (2001). «Chapter 8: Intracellular Signal Transduction: Second Messengers». Neuroscience (2nd ed.). Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.

Արտաքին հղումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Երկրորդային_մեսենջերներ&oldid=10890167» էջից