Երկու հարվածի հիպոթեզ
Երկու հարվածի հիպոթեզ (անգլ.՝ Two-hit hypothesis, հայտնի է նաև Կնուդսոնի հիպոթեզ (Knudson hypothesis) անվամբ), հիպոթեզ, ըստ որի՝ ուռուցք ընկճող (gen suppressor) գեների մեծ մասը պահանջում են երկու ալելների անջատում՝ մուտացիայի կամ էպիգենետիկ լռեցման միջոցով, որպեսզի առաջացնեն ֆենոտիպային փոփոխություն[1]։
Հիպոթեզը ձևակերպվել է ամերիկացի գենետիկ Ալֆրեդ Ջ. Կնուդսոնի կողմից 1971 թվականին և աննուղակիորեն հանգեցրել ուռուցք ընկճող գեների հայտնաբերմանը, ինչի համար էլ նա 1998 թվականին ստացել է Ալբերտ Լասկերի կլինիկական բժշկական հետազոտությունների մրցանակը[2]։
Կնուդսոնը իրականացրել է վիճակագրական վերլուծություն ռետինոբլաստոմայի (աչքի ցանցաթաղանթի չարորակ ուռուցք) դեպքերի վրա, որը հանդիպում է ինչպես ժառանգական, այնպես էլ սպորադիկ ձևով։
Նա նկատել է, որ ժառանգական ռետինոբլաստոման առաջանում է ավելի վաղ տարիքում, քան սպորադիկ ձևը։ Բացի այդ, ժառանգական ձևով հիվանդ երեխաների մոտ ուռուցքը հաճախ զարգանում էր երկու աչքերում՝ հուշելով հնարավոր նախատրամադրվածության մասին։
Այսպիսով, Կնուդսոնը եզրահանգման եկավ, որ քաղցկեղի առաջացման համար անհրաժեշտ են ԴՆԹ-ի երկու առանձին «հարված»։
- Ժառանգական ռետինոբլաստոմայի դեպքում առաջին մուտացիան (հետագայում նույնականացված RB1 գենում) ժառանգական էր, իսկ երկրորդը՝ ձեռքբերովի։
- Սպորադիկ ռետինոբլաստոմայի դեպքում անհրաժեշտ էին երկու անկախ մուտացիաներ՝ մինչև ուռուցքի առաջացումը, ինչն էլ բացատրում էր հիվանդության ուշ զարգացումը։
Կենսաբանական հիմք
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Հետագա ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ կարցինոգենեզը (քաղցկեղի զարգացումը) կախված է թե՛ պրոտոօնկոգենների (գեներ, որոնք խթանում են բջջիջների աճը և բազմացումը), և թե՛ ուռուցք ընկճող գեների (հակառակ ազդեցություն ունեն՝ արգելակում են այդ բազմացումը) մուտացիաներից:
Կնուդսոնի հիպոթեզը վերաբերում է հատկապես ուռուցք ընկճող գեների հետերոզիգոտությանը։ Այս դեպքում պահանջվում է երկու ալելների ֆունկցիայի կորստի հանգեցնող մուտացիա, քանի որ մեկ ֆունկցիոնալ ալելը սովորաբար բավարար է բջջային աճի նորմալ վերահսկման համար։
Որոշ ուռուցք ընկճող գեներ դիտվում են որպես «դոզա-կախյալ», այսինքն մեկ ալելի վնասումը (գենետիկ կամ էպիգենետիկ փոփոխությամբ) կարող է հանգեցնել չարորակ ֆենոտիպի։ Այս երևույթը հայտնի է որպես հապլոանբավարարություն (haploinsufficiency)[3]։
Առնչվող գաղափարներ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]Տեղային ուռուցքածնություն (Field cancerization) հասկացությունը կարելի է ընդունել որպես Կնուդսոնի հիպոթեզի ընդլայնված տարբերակ։ Գաղափարն այն է, որ երբ մարմնի որոշակի հատվածում զարգանում են մի քանի անկախ առաջնային ուռուցքներ, հնարավոր է որ նախորդող «հարվածը» նախատրամադրել է ողջ այդ հատվածում քաղցկեղների զարգացմանը[4]։
Քրոմոթրիպսիսը (chromothripsis), որը նկարագրվել է 2011 թվականին, նույնպես ներառում է բազմակի գենետիկ փոփոխություններ, սակայն ենթադրում է, որ դրանք կարող են առաջանալ միանգամից[5]։
Այս երևույթը հանդիպում է քաղցկեղների ընդամենը 2–3%-ում, սակայն կարող է հասնել մինչև 25% ոսկրային քաղցկեղների դեպքում։ Այն բնութագրվում է քրոմոսոմում գենետիկ աղետի առաջացումով երբ այն բաժանվում է տասնյակ կամ հարյուրավոր մասերի և հետո սխալ վերականգնվում։
Ենթադրվում է, որ այս գործընթացը տեղի է ունենում բջջի նորմալ բաժանման ընթացքում քրոմոսոմների խտացման ժամանակ, սակայն դրա ճշգրիտ պատճառը դեռևս անհայտ է։
Այս մոդելի համաձայն՝ քաղցկեղը կարող է առաջանալ մեկ հանկարծակի իրադարձության հետևանքով՝ այլ ոչ թե մուտացիաների աստիճանական կուտակումից։
Որոշ ուռուցք ընկճող գեների ճշգրիտ ֆունկցիան դեռևս հայտնի չէ (օրինակ՝ MEN1, WT1), սակայն դրանց համապատասխանությունը Կնուդսոնի «երկու հարվածի» մոդելին վկայում է, որ դրանք նույնպես ունեն ուռուցք ընկճող դեր[6]։
Ծանոթագրություններ
[խմբագրել | խմբագրել կոդը]- ↑ Abeloff's Clinical Oncology. Niederhuber, John E.,, Armitage, James O., Doroshow, James H.,, Kastan, M. B. (Michael B.), Tepper, Joel E.,, Preceded by: Abeloff, Martin D. (6th ed.). Philadelphia, PA. 2019. էջ 218. ISBN 978-0-323-56815-9. OCLC 1089396489.
{{cite book}}: CS1 սպաս․ location missing publisher (link) CS1 սպաս․ այլ (link) - ↑ Knudson A (1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc Natl Acad Sci USA. 68 (4): 820–823. Bibcode:1971PNAS...68..820K. doi:10.1073/pnas.68.4.820. PMC 389051. PMID 5279523.
- ↑ Fang, Yanan; Tsao, Cheng-Chung; Goodman, Barbara K.; Furumai, Ryohei; Tirado, Carlos A.; Abraham, Robert T.; Wang, Xiao-Fan (2004 թ․ օգոստոսի 4). «ATR functions as a gene dosage-dependent tumor suppressor on a mismatch repair-deficient background». The EMBO Journal (անգլերեն). 23 (15): 3164–3174. doi:10.1038/sj.emboj.7600315. ISSN 0261-4189. PMC 514932. PMID 15282542.
- ↑ Curtius, K; Wright, NA; Graham, TA (2018 թ․ հունվար). «An evolutionary perspective on field cancerization». Nature Reviews Cancer. 18 (1): 19–32. doi:10.1038/nrc.2017.102. PMID 29217838.
- ↑ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, և այլք: (2011 թ․ հունվար). «Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development». Cell. 144 (1): 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055. PMC 3065307. PMID 21215367.
- ↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. (2014 թ․ սեպտեմբերի 5). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (անգլերեն). Elsevier Health Sciences. ISBN 9780323296359.